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INSERM.book Page 237 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Les investigations biologiques dans le domaine de l'agressivité et de la vio-lence sont relativement récentes et ont d'abord porté sur des paramètrespériphériques, comme par exemple des caractéristiques particulières durythme cardiaque ou encore les taux sanguins de certaines hormones oumétabolites. En dépit de leur caractère systématique et a priori non (ou peu)ciblé, ces recherches ont permis de mettre en évidence des particularitésbiologiques qui ont pu secondairement être mises en relation avec d'autresparticularités, neurobiologiques cette fois, concernant certains neurotrans-metteurs dans le système nerveux central. C'est ainsi, par exemple, quel'accroissement des manifestations agressives (impulsives) chez certainssujets suite à une diminution de l'apport alimentaire en tryptophane (acideaminé essentiel, non synthétisé par l'organisme) a pu être relié à un ralentis-sement d'activité des neurones sérotoninergiques (qui utilisent la sérotonine– 5-HT – comme neuromédiateur) cérébraux. En parallèle, le développe-ment de modèles animaux pertinents, en particulier chez les rongeurs (rat,hamster, souris, y compris des lignées génétiquement modifiées), mais aussichez les primates, a permis d'affiner les connaissances sur les neuromédia-teurs et neurohormones tels que les monoamines et certains neuropeptidesimpliqués dans le contrôle et l'expression de comportements impulsifs etagressifs et le passage à l'acte violent. De plus, les données issues de ces tra-vaux ont pu être croisées avec celles concernant les mécanismes d'actionneurobiologiques de psychotropes agissant sur ces comportements, en parti-culier les neuroleptiques, les antidépresseurs et les tranquilisants/anxiolyti-ques. Enfin, le développement récent des techniques de neuroimagerie laisseaugurer d'une nouvelle ère dans les recherches sur les mécanismesneurobiologiques qui sous-tendent les comportements impulsifs, agressifset violents, avec l'identification des circuits neuronaux concernés. D'ores etdéjà, les données obtenues dans ce cadre s'inscrivent dans une certainecohérence avec les observations antérieures chez des sujets cérébro-lésés etsuite à des lésions anatomiques précises chez l'animal. En particulier, lesunes et les autres pointent les structures limbiques (hippocampe, hypothala-mus, septum, amygdate, noyau de la strie terminale) et le cortex cingulaireantérieur et orbito-frontal comme étant les zones cérébrales qui présententdes modifications d'activité directement en relation avec des manifestations INSERM.book Page 238 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Trouble des conduites chez l'enfant et l'adolescent
comportementales impulsives, agressives et violentes. De fait, on saitaujourd'hui que les structures limbiques jouent un rôle clé dans le contrôledes émotions, et que la capacité de self-contrôle, la motivation et le passageà l'acte mettent en jeu les cortex cingulaire antérieur et orbito-frontal. Or,c'est précisément au niveau de ces régions que sont observées des modifica-tions d'activité des systèmes neuronaux utilisant les monoamines et autresneuropeptides qui jouent manifestement un rôle dans l'expression et le con-trôle de ces comportements. Certes, les connaissances restent limitées maisil est désormais possible de dresser un tableau relativement cohérent des sys-tèmes neuronaux concernés par l'impulsivité, l'agressivité, la violence, etleurs modulations par des psychotropes.
Paramètres biologiques périphériques
et comportements impulsifs, agressifs et violents
Différents paramètres périphériques ont été identifiés comme jouant un rôledans les comportements liés à l'impulsivité et la violence.
Parmi les métabolites pour lesquels une corrélation a pu être établie entreleurs taux circulants et un trouble des conduites, des traits de personnalitéantisociale, et des comportements hétéro- et auto- (i.e. suicide) agressifs vio-lents, figure en premier lieu le cholestérol. Des taux anormalement bas de celipide dans le sérum ont été rapportés aussi bien chez des sujets (hommes)auteurs d'agressions violentes (Repo-Tiihonen et coll., 2002) que chez despatients ayant commis des tentatives de suicide à caractère violent (Alvarezet coll., 2000). Une éventuelle relation causale entre des taux bas de choles-terol dans le sang et un comportement agressif/violent est suggérée par le faitque des singes soumis à un régime appauvri en cholestérol peuvent dévelop-per ce type de comportement (Kaplan et coll., 1994). Par ailleurs, des épiso-des d'irritabilité sévère, d'agressivité, voire des pulsions de torture et demeurtre ont été décrits chez des sujets traités par des médicaments hypocho-lestérolémiants (statines) (Golomb et coll., 2004). Cependant, d'autresobservations ne confirment pas ces données ; ainsi, les relations entre destaux bas de cholestérol sanguin et un comportement agressif/violent ne pré-sentent pas de caractère systématique, mais pourraient ne concerner quecertains sujets aux caractéristiques génotypiques et/ou phénotypiques parti-culières qui restent à identifier.
Le cholestérol est un composé majeur des lipides membranaires. Des modi-fications dans l'apport de cholestérol peuvent conduire à des altérations fonctionnelles de récepteurs et/ou de transporteurs de neuromédiateurs cen- INSERM.book Page 239 Friday, September 2, 2005 2:56 PM traux, notamment ceux de la sérotonine, dont toute l'implication à diversniveaux dans le contrôle des comportements impulsifs/agressifs sera décriteultérieurement. En particulier, le fait qu'un déficit en cholestérol puisseentraîner une diminution de la densité et de la fonctionalité des récepteurs 5-HT de la sérotonine (Pucadyil et Chattopadhyay, 2004) est particuliè- rement intéressant au regard des nombreuses données montrant qu'au con-traire l'activation de ces récepteurs réduit les comportements impulsifs/agressifs dans des situations expérimentales modèles chez l'animal (Herbertet martinez, 2001). Par ailleurs, une étude récente (Vevera et coll., 2005)rapporte que la prise chronique d'un hypocholestérolémiant, la simvasta-tine, entraîne au bout de un à deux mois une augmentation de la captureplaquettaire de sérotonine chez des sujets adultes sans affection psychiatri-que. Cependant, dans cette étude, aucun trouble comportemental n'a puêtre décelé sous l'action de ce médicament. Enfin, il convient de rappelerque le cholestérol est le précurseur des neurostéroïdes dont on connaît lescapacités à moduler, via des mécanismes allostériques, les récepteurs (detype GABA A) d'un autre neuromédiateur, l'acide gamma-amino-butyrique(GABA), qui intervient aussi dans les circuits neuronaux sous-tendantl'expression et le contrôle des comportements (Brot et coll., 1997). Autotal, les désordres comportementaux occasionnellement associés aux tauxbas de cholestérol circulants pourraient résulter de modifications affectantprincipalement les neurotransmissions sérotoninergique et/ou GABAergi-que au niveau cérébral (Alvarez et coll., 1999). Cependant, les donnéesactuellement disponibles restent relativement peu documentées à cet égard.
Une hypoactivité sympathique périphérique, peut-être en relation avecune certaine indifférence sociale, une faible réactivité émotionnelle (parexemple en réponse à une punition), un déficit attentionel et une impulsi-vité, a été décrite de manière relativement consensuelle chez les enfants etadolescents (entre 6 et 16 ans) présentant un trouble des conduites et unepersonnalité antisociale. En particulier, des taux anormalement bas d'acti-vité dopamine-bêta-hydroxylase, l'enzyme libérée en même temps que lanoradrénaline en réponse à l'activation des fibres sympathiques, ont étérapportés dans le plasma de ces individus (Rogeness et coll., 1984 et1990). En cohérence avec ces données, la fréquence cardiaque, directe-ment sous le contrôle du système sympathique, est souvent décrite commeétant plus faible en moyenne chez des jeunes garçons (11-12 ans) présen-tant un trouble des conduites et un comportement agressif/impulsif quechez des enfants témoins, non agressifs (Kindlon et coll., 1995). Cepen-dant, cette relation entre fréquence cardiaque et conduites antisociales/agressives disparaît au cours du développement et n'a jamais été retrouvéechez l'adulte.
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En relation avec la faible réactivité émotionnelle et la relative indifférence àautrui qui caractérisent les sujets présentant une personnalité antisociale etun trouble des conduites (Herpertz et coll., 2005), plusieurs équipes se sontappliquées à explorer le niveau d'activité de l'axe hypothalamo-hypophyso-adrénocorticotrope (axe du stress) chez ces sujets. Des taux élevés d'hor-mone adrénocorticotrope (Dmitrieva et coll., 2001) et de cortisol (McBurnettet coll., 1991) ont été rapportés chez des garçons, âgés entre 8 et 18 ans etprésentant un trouble des conduites, en particulier chez ceux ayant aussi destroubles anxieux. En réalité, dans cette étude, le trait anxieux est sans doutele principal facteur responsable de ces taux puisqu'au contraire, pour d'autresauteurs, les taux de cortisol circulant sont anormalement faibles aussi bienchez les garçons que chez les filles présentant un trouble des conduites etune personnalité antisociale (Virkkunen, 1985 ; Pajer et coll., 2001). Cesobservations sont en cohérence avec celles concernant le système sympathi-que : elles suggèrent que le trouble des conduites pourrait être en relationavec une hypoactivité de l'axe du stress, sans doute aussi en liaison avec ledéficit émotionnel et la relative indifférence sociale signalés précédemmentchez les sujets concernés. Un lien causal entre un niveau bas de cortisol cir-culant (et donc une faible activité tonique de l'axe du stress) et un troubledes conduites peut être envisagé sur la base d'observations rapportées récem-ment chez l'animal. De fait, chez le rat, un déficit chronique en corticosté-rone, hormone glucocorticoïde équivalente du cortisol chez l'homme, estassocié à une indifférence sociale, une moindre réactivité cardiovasculaire austress et des comportements agressifs offensifs (Haller et coll., 2004).
Parmi les autres hormones qui ont fait l'objet de nombreuses investigationsen rapport avec des comportements agressifs/violents figure en particulier latestostérone. Les différences de traits comportementaux entre les deux sexes,et les anciennes théories, infondées, faisant des sujets porteurs de tout oupartie d'un chromosome Y surnuméraire des « criminels nés », ont beaucoupcontribué à promouvoir ces recherches. Ainsi, il a été rapporté que les sujetsalcoolodépendants présentant des traits de personnalité antisociale et uncomportement impulsif/agressif avaient des taux de testostérone libre dans leliquide céphalo-rachidien plus élevés que des sujets alcoolodépendants nonagressifs (Kavoussi et coll., 1997). De même, chez des enfants agressifs, unerelation positive entre les taux salivaires de testostérone et l'intensité dutrouble des conduites a été observée par quelques auteurs. En réalité, les liensinitialement postulés entre des taux élevés de testostérone et un comporte-ment agressif/violent (Archer, 1991) ne présentent pas de caractère systéma-tique et pourraient ne concerner que certains sujets, qui restent d'ailleurs à mieux caractériser. Ainsi, une méta-analyse récente a montré très clairement INSERM.book Page 241 Friday, September 2, 2005 2:56 PM que de tels liens n'existaient pas dans une cohorte de jeunes adultes mascu-lins entre 18 et 27 ans (Archer et coll., 1998). Par ailleurs, l'efficacité detraitements destinés à réduire les taux de testostérone vis-à-vis des comporte-ments agressifs n'est au mieux que marginale, suggèrant l'absence de lien causal entre sécrétion élevée de l'hormone sexuelle mâle et agressivité(Kavoussi et coll., 1997). En accord avec cette conclusion, aucune augmen-tation de ce type de comportements n'est observée suite à l'administration detestostérone pour stimuler l'activité sexuelle chez des sujets hypogonadiques(Albert et coll., 1993).
Une attention particulière s'est également portée sur le tryptophane circu-lant étant donné que des changements dans l'apport de cet acide aminéessentiel au système nerveux central peuvent entraîner des changementsparallèles et de même sens dans la synthèse de la sérotonine cérébrale. Enréalité, l'entrée du tryptophane dans le tissu nerveux central dépend du rap-port de sa concentration dans le plasma sur celles des autres acides aminésneutres à longue chaîne (phénylalanine, tyrosine, leucine, isoleucine… quiutilisent le même transporteur membranaire) ; une diminution de ce rapportconduit inéluctablement à une baisse de la synthèse cérébrale de sérotonine.
Or, des valeurs anormalement basses de ce rapport ont été trouvées chez dessujets présentant des traits de personnalité antisociale (Swann et coll., 1999).
Cependant, d'autres auteurs ont rapporté au contraire des valeurs significati-vement plus élevées que la normale chez des sujets antisociaux ayant commisdes agressions violentes voire des homicides (Tiihonen et coll., 2001). Cesdonnées contradictoires ne permettent pas de conclure, mais laissent àpenser que la sérotonine, via ces fluctuations affectant le tryptophane péri-phérique, pourrait jouer un rôle important dans le trouble des conduites et lepassage à l'acte violent. D'ailleurs, des modifications imposées des taux detryptophane circulants ont une influence sur l'impulsivité, l'agressivité et lescomportements violents. D'une manière générale, une diminution induite dela concentration de tryptophane plasmatique exacerbe les conduites agressi-ves (Bjork et coll., 1999). A contrario, l'apport accru de tryptophane peutentraîner une réduction de ces conduites (Volavka et coll., 1990). Cependant,ces effets restent relativement discrets et ne sont pas toujours reproductibles.
Médicaments psychotropes et comportements impulsifs,
agressifs et violents
Une réduction significative des comportements agressifs, voire antisociaux,notamment chez des adolescents présentant un trouble des conduites, mais INSERM.book Page 242 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Trouble des conduites chez l'enfant et l'adolescent
aussi chez des adultes ayant des traits de personnalité antisociale/psychopa-thique, est obtenue par des traitements avec des psychotropes aussi diversque des antipsychotiques, des thymorégulateurs et des antidépresseurs cibléssur la neurotransmission sérotoninergique. Par ailleurs, le traitement duTDAH (trouble déficit de l'attention/hyperactivité) avec des psychostimu-lants, en particulier le méthylphénidate, a également été décrit commeréduisant efficacement les comportements agressifs éventuellement associésà ce syndrome chez les adolescents qui en sont atteints (Kaplan et coll.,1990 ; Klein et coll., 1997).
En réalité, les antipsychotiques, en particulier ceux de nouvelle génération,dits « atypiques », agissent sur les neurotransmissions dopaminergique etsérotoninergique cérébrales. Contrairement aux premiers neuroleptiques dis-ponibles, chlorpromazine et halopéridol, les antipsychotiques « atypiques »n'entraînent que peu de mouvements anormaux et sont donc mieux tolérés.
Les thymorégulateurs semblent affecter les neurotransmissions GABAergi-que (par exemple, les anticonvulsivants de type valproate) et sérotoninergi-que. Les antidépresseurs sont avant tout ciblés sur la neurotransmissionsérotoninergique. Quant aux psychostimulants, leur capacité à faciliter laneurotransmission dopaminergique centrale a d'abord été mise en avant ;cette capacité opère via l'augmentation des taux synaptiques (extracellulai-res) de dopamine (DA) résultant du blocage de la recapture de ce neuromé-diateur. Mais, par la suite, l'étude d'un modèle animal de TDAH (sourismutante « hyperdopaminergique », dépourvue de la capacité de recapture deDA ; Zhuang et coll., 2001) a révélé l'implication de la sérotonine dans leseffets comportementaux de ces médicaments (Gainetdinov et coll., 1999).
Au total, la prise en compte des cibles moléculaires à l'origine des effets psy-chotropes de ces différentes classes de médicaments laisse à penser que lasérotonine, les catécholamines - notamment la DA - et le GABA sont desneuromédiateurs impliqués dans l'impulsivité, l'agressivité, voire les autresmanifestations comportementales du trait personnalité antisociale. De fait,les dosages effectués chez l'homme, y compris dans la tranche d'âge scolaire,et surtout l'étude de modèles animaux, confirment cette inférence. Cepen-dant, d'autres molécules neuroactives, en particulier des neuropeptides,jouent également un rôle important dans les mécanismes neurobiologiquesqui sous-tendent les comportements, y compris l'impulsivité et l'agressivité.
Investigations neurobiologiques chez l'homme
et dans des modèles animaux
Les investigations chez l'homme, lorsqu'elles concernent des dosages decatécholamines, sérotonine, GABA et/ou de leurs métabolites dans les liqui- des biologiques périphériques (sang, urine), n'apportent aucune donnée per- INSERM.book Page 243 Friday, September 2, 2005 2:56 PM tinente et validée, quant à la synthèse et/ou l'activité de ces molécules dansle système nerveux central. En effet, la barrière hémato-encéphalique estimperméable à ces divers composés et les dosages périphériques ne rensei-gnent en réalité que sur leur production et/ou activité dans les tissus péri- phériques (par exemple, la concentration urinaire du métabolite de lasérotonine, l'acide 5-hydroxyindole acétique ou 5-HIAA est directementliée à la synthèse de sérotonine dans la paroi intestinale). En d'autres termes,seuls les dosages dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), qui baigne direc-tement le tissu nerveux central, apportent véritablement des informationssur l'activité des systèmes neuronaux qui synthétisent la sérotonine, les caté-cholamines et le GABA.
Sérotonine et GABA
Dans la plupart des études, ces dosages ont abouti à la mise en évidenced'une corrélation inverse entre les taux de 5-HIAA, dans le LCR, et le traitimpulsivité/agressivité chez l'homme adulte (Virkkunen et coll., 1995 ;Krakowski, 2003). Au contraire, des taux anormalement élevés d'acidehomovanillique (HVA), un métabolite majeur de la DA, ont été rapportésdans le LCR de sujets psychopathes violents (Soderstrom et coll., 2001). Deplus, il semble exister une corrélation positive significative entre le score dessujets dans des échelles d'évaluation des traits de personnalité antisociale/psychopathe (comme la Psychopathy checklist-revised, PCl-R) et le rapportHVA/5-HIAA dans le LCR (Soderstrom et coll., 2003). Au-delà de cesdosages, la mesure d'autres paramètres pertinents conforte l'idée d'unehypoactivité sérotoninergique cérébrale chez le sujet impulsif/agressif/vio-lent. Ainsi, l'augmentation de la sécrétion de prolactine en réponse à l'élé-vation d'activité sérotoninergique dans l'hypothalamus est anormalementfaible chez des sujets présentant des traits de personnalité antisociale, impul-sifs/agressifs (Coccaro et coll., 1997 ; Krakowski, 2003) ; dans ces études,l'augmentation de l'activité sérotoninergique dans l'hypothalamus est provo-quée par l'administration systémique de d-fenfluramine qui déclenche unelibération massive de sérotonine à partir des terminaisons axonales. Enfin,chez les dépressifs, c'est dans la population des sujets suicidaires que des tauxde 5-HIAA anormalement bas sont également retrouvés dans le LCR ; ceciest en accord avec l'idée que le suicide est en réalité un acte auto-agressifnécessitant un niveau d'impulsivité élevé (Asberg et coll., 1987).
Au-delà de la mise en évidence de ces corrélations, les données pharmacolo-giques, provenant d'abord de l'homme et surtout des modèles animaux,montrent qu'il existe une relation causale entre un tonus sérotoninergiquecentral bas et un comportement impulsif/agressif (figure 13.1). Ainsi, labaisse de production de sérotonine cérébrale (et périphérique) suite à unediminution de l'apport alimentaire de son précurseur, le tryptophane, con-duit le plus souvent à une exacerbation de l'irritabilité/agressivité aussi bien INSERM.book Page 244 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Trouble des conduites chez l'enfant et l'adolescent
chez le sujet masculin présentant déjà ces traits de personnalité (Moelleret coll., 1996 ; Bjork et coll., 1999) que chez la femme au moment du cycleovarien où elle serait émotionnellement plus sensible à des provocations(Bond et coll., 2001). A contrario, une diminution de ces manifestationscomportementales est généralement observée à la suite d'un traitementcensé élever le tonus sérotoninergique cérébral (administration de d-fenflu-ramine ou d'un antidépresseur inhibiteur de la recapture de sérotonine quiaugmentent les taux extracellulaires de ce neuromédiateur) chez des sujetsimpulsifs/agressifs présentant un trouble des conduites et ayant commisdivers actes delictueux (Cherek et Lane, 1999 ; Cherek et coll., 2002).
Passage à l'acte violent
Substance P (NK )
Figure 13.1 : Neuromédiateurs impliqués dans le contrôle de l'impulsivité, de
l'agressivité et du passage à l'acte violent
L'ensemble des données obtenues chez l'animal montrent que la sérotonine cérébrale
exerce une influence inhibitrice majeure sur ces comportements. Les effets activateurs
ou inhibiteurs des autres molécules neuroactives sont souvent le reflet d'interactions res-
pectivement inhibitrices ou activatrices avec la sérotonine.
NK1 : récepteur de la substance P ; V1B : récepteur de l'arginine-vasopressine
L'association entre tonus sérotoninergique central bas et personnalité anti-sociale avec trouble de conduites semble également exister chez les enfantset les adolescents. En effet, dans des populations de sujets âgés de 6 à 17 anset présentant un TDAH, il a généralement été rapporté à la fois des tauxanormalement bas de 5-HIAA dans le LCR (Kruesi et coll., 1990 et 1992)et une hypo-expression du transporteur plaquettaire de la sérotonine (Stoffet coll., 1987) spécifiquement chez ceux présentant ce type de trouble.
Cependant, d'autres données ne semblent pas s'accorder avec cette conclu- sion puisqu'au contraire de ce qui est observé chez l'adulte, c'est une sécré- INSERM.book Page 245 Friday, September 2, 2005 2:56 PM tion accrue de prolactine en réponse à l'administration de d-fenfluraminequi a d'abord été rapportée chez des enfants (7-11 ans) « TDAH agressifs »versus des « non agressifs » (Halperin et coll., 1994 et 1997). En réalité, dansune étude plus récente, les mêmes auteurs (Halperin et coll., 2003) obtien- nent une association entre comportements agressifs et une sécrétion de pro-lactine anormalement faible en réponse à la d-fenfluramine ; mais ceciuniquement chez des enfants TDAH (7-11 ans) ayant une histoire familiale(parenté aux 1e et 2e degrés) de personnalité antisociale.
Dans la plupart des études, la distinction entre une agressivité liée à uneimpulsivité élevée, une perte de self-contrôle en réaction à une émotionnégative (provocation), et une agressivité liée à un comportement fonda-mentalement hostile a rarement été faite. Quelques travaux ont cependantmontré que seuls les sujets agressifs impulsifs présentaient des taux anorma-lement bas de 5-HIAA dans le LCR (Linnoila et coll., 1983). En réalité, cesont les études concernant des modèles animaux appropriés qui ont permisd'établir la distinction et de montrer que la sérotonine est avant tout impli-quée dans le self-contrôle c'est-à-dire la capacité à réfréner les pulsions.
Ainsi, dans une situation où un rat (motivé par la faim) dans un labyrintheen T a le choix entre disposer rapidement d'une petite quantité de nourri-ture ou d'une plus grande quantité, mais après un délai de quelques (15-25)secondes, des traitements qui élèvent le tonus sérotoninergique central(notamment les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de sérotoninecomme la fluoxétine, le citalopram) augmentent sa capacité d'attente luipermettant d'obtenir davantage de nourriture. À l'inverse, des traitementsqui abaissent ce tonus diminuent cette capacité, de telle sorte que le rat vasystématiquement dans le bras du labyrinthe en T peu pourvu en nourriture,et sans capacité d'attente (Bizot et coll., 1988 et 1999). De façon intéres-sante, dans ce même test, le renforcement de l'activité GABAergique cen-trale par l'administration de benzodiazépines conduit aussi à une diminutionde la capacité d'attente (Thiébot et coll., 1985). Ce résultat est en accordavec de nombreuses observations montrant une levée de l'inhibition com-portementale et l'expression exacerbée de comportements impulsifs/agressifsaussi bien chez l'animal que chez l'homme traité par ces tranquilisants/anxiolytiques ou tout autre agent exerçant une influence facilitatrice surl'activation des récepteurs GABA A (y compris certains neurostéroïdescomme l'allopregnanolone et même l'alcool) (Olivier et coll., 1990 ; Even-den, 1998). A contrario, c'est une diminution de certains comportementsagressifs qui a été rapportée en association avec une baisse du tonusGABAergique, comme par exemple chez la souris mutante n'exprimant pasl'isoforme GAD65 de l'enzyme de synthèse du GABA (Miczek et coll.,2001). En réalité, les effets de modifications d'activité de la neurotransmis-sion GABAergique sur les comportements impulsifs/agressifs s'expriment autravers des interactions étroites qui existent entre GABA et sérotonine dansle système nerveux central. De fait, il est établi que les agents facilitant la INSERM.book Page 246 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Trouble des conduites chez l'enfant et l'adolescent
transmission GABAergique au niveau des récepteurs GABA A (en particu-lier les benzodiazépines) exercent leur effet pro-impulsivité/agressivité viaune baisse du tonus sérotoninergique cérébral (Stein et coll., 1975).
Au cours de la dernière décennie, le développement de souris mutantes pré-sentant des anomalies de la neurotransmission sérotoninergique a permis deconfirmer le rôle déterminant de la sérotonine dans la capacité à réfréner lespulsions et à inhiber les comportements agressifs en réponse à des situationspouvant être vécues comme des provocations. Ainsi, chez des souris knock-out dépourvues de monoamine oxydase A (enzyme du catabolisme de lasérotonine) et présentant une désensibilisation (et donc une inactivationfonctionnelle) de certains récepteurs de la sérotonine, en particulier le type5-HT (Evrard et coll., 2002), on observe une forte impulsivité/agressivité vis-à-vis de congénères dans des situations expérimentales validées (Caseset coll., 1995). De même, l'invalidation du gène qui code l'enzyme de syn-thèse neuronale de l'oxyde nitrique (nNO synthase) induit à la fois unehypoactivité sérotoninergique cérébrale, avec une hypofonctionnalité desrécepteurs 5-HT et 5-HT , et une impulsivité/agressivité accrue chez les souris mutantes correspondantes (Chiavegatto et coll., 2001). Enfin, leknock-out du gène Pet-1 codant un facteur de transcription nécessaire à ladifférenciation des neurones sérotoninergiques conduit à des souris mutantesprésentant à la fois un déficit d'innervation sérotoninergique cérébrale et uncomportement impulsif/agressif particulièrement marqué (Hendricks et coll.,2003). À l'inverse, les souris knock-out n'exprimant pas le transporteur de lasérotonine, chez lesquelles la neurotransmission sérotoninergique est activéede façon tonique, présentent un niveau d'impulsivité/agressivité très dimi-nué par rapport aux souris témoins (sauvages de même fond génétique)(Holmes et coll., 2002).
Dans le système nerveux central, la sérotonine exerce de multiples effets viala stimulation de nombreux récepteurs codés par une quinzaine de gènes dis-tincts. L'identification du ou des récepteurs concernés par son action inhibi-trice sur l'expression de comportements impulsifs/agressifs a pu être établie àla fois par des approches pharmacologiques et génétiques. De fait, l'invalida-tion, par recombinaison homologue, du gène codant le récepteur 5-HT1B donne des souris knock-out dont le phénotype comportemental est avanttout une désinhibition avec une augmentation spectaculaire de l'impulsivitéet de l'agressivité, suggérant que ce récepteur joue un rôle clé dans le con-trôle physiologique de ces comportements par la sérotonine (Saudou et coll.,1994 ; Bouwknecht et coll., 2001). Cette inférence a pu être confirmée dansdes expériences pharmacologiques avec des agonistes de ce récepteur (Olivieret coll., 1990 ; Fish et coll., 1999) ; elle a même donné lieu au développe-ment d'une nouvelle classe de psychotropes, appelés serenics, ciblés sur lesrécepteurs 5-HT et destinés à réfréner les pulsions agressives chez les sujets à personnalité psychopathique. En réalité, ces composés ont aussi une relati- vement bonne affinité pour les récepteurs 5-HT ; cette composante phar- INSERM.book Page 247 Friday, September 2, 2005 2:56 PM macologique intervient probablement aussi dans leur capacité à réduire lescomportements impulsifs/agressifs (Sànchez et Hyttel, 1994). Quoi qu'il ensoit, dans tous les modèles précliniques testés, les psychotropes serenics (elto-prazine, fluprazine) se sont révélés au moins aussi efficaces que les antipsy- chotiques pour réduire les manifestations d'agressivité, sans pour autant enprésenter les effets secondaires gênants (sédation en particulier) (Olivieret coll., 1990). Cependant, ces composés n'ont pas abouti à des médica-ments du fait d'une réduction progressive de leurs effets au cours de traite-ments chroniques (Ratey et Chandler, 1995).
Parmi les autres neuromédiateurs impliqués dans le contrôle des comporte-ments impulsifs/agressifs, non seulement le GABA (via les récepteursGABA A : Olivier et coll., 1990 ; Miczek et coll., 2003) mais aussi la DAexercent une influence facilitatrice sur les comportements impulsifs/agressifs.
Ainsi, l'administration chronique d'apomorphine, un agoniste mixte desrécepteurs D1/D2 de la DA, diminue la latence et augmente l'intensité desattaques du rat traité vis-à-vis d'un nouveau congénère introduit dans sacage ; de plus, ces effets sont prévenus par un traitement impliquant diversantipsychotiques, montrant que ces psychotropes exercent leurs effetsd'abord via le blocage des récepteurs dopaminergiques D2 (Skrebuhhova-Malmros et coll., 2000). Par ailleurs, il vient d'être rapporté que l'adminis-tration chronique de certains hypocholestérolémiants, susceptible de déclen-cher des comportements agressifs chez certains sujets, facilite laneurotransmission dopaminergique au travers d'une expression accrue desrécepteurs D1 et D2 de la dopamine au niveau du cortex préfrontal (Wanget coll., 2005). Ainsi, il peut être proposé que la dopamine, comme la 5-HTet le GABA, puisse également jouer un rôle dans les effets comportemen-taux des statines.
De façon intéressante, des traitements qui élèvent le tonus sérotoninergiquecérébral s'opposent aussi au développement progressif de l'impulsivité/agres-sivité qui survient lors d'une activation dopaminergique (par exemple lorsdu traitement répété avec l'apomorphine) ; ceci révèle la prédominance del'inhibition exercée par la sérotonine sur l'activation comportementalerésultant de la stimulation des récepteurs D2 (Pruus et coll., 2000 ; Rudissaaret coll., 2001). En accord avec cette hierarchisation des systèmes 5-HT etDA (figure 13.1), l'administration d'inhibiteurs de la recapture de la séroto-nine, qui élève le tonus sérotoninergique cérébral, réduit significativementle nombre des actes agressifs chez les patients souffrant de schizophrénie, unepathologie très probablement associée à une hyperactivité de certaines voiesdopaminergiques cérébrales (Vartiainen et coll., 1995). Actuellement, letraitement de la schizophrénie fait surtout appel aux antipsychotiques denouvelle génération (« atypiques ») qui possèdent non seulement des pro- INSERM.book Page 248 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Trouble des conduites chez l'enfant et l'adolescent
priétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs dopaminergiques D2 (et D3)mais aussi vis-à-vis des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT . Or, les antagonistes sélectifs de récepteurs 5-HT diminuent l'expression des com- portements agressifs dans des situations validées chez l'animal (y comprischez le rat traité chroniquement avec l'apomorphine : Skrebuhhova-Mal-mros et coll., 2000), suggérant que cette composante sérotoninergique inter-vient dans l'efficacité des antipsychotiques « atypiques » à réduire lesmanifestations agressives chez les schizophrènes (Kavoussi et coll., 1997).
Neuropeptides et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)
Le knock-out de gènes codant des éléments clés de la neurotransmission pep-tidergique, à savoir la protéine précurseur (pré-pro-peptide) ou tel récepteur,a permis de montrer que plusieurs neuropeptides sont aussi impliqués dansl'expression de comportements impulsifs/agressifs (figure 13.1). Ainsi, unebaisse très importante des réactions impulsives/agressives dans des situationsmodèles a été rapportée chez les souris mutantes n'exprimant pas le récep-teur V de l'arginine-vasopressine, un neuropeptide qui joue un rôle clé dans les réponses physiologiques et comportementales à des situations stres-santes à forte composante émotionnelle (Wersinger et coll., 2002). Demême, chez l'animal de génotype sauvage, le blocage de ce récepteur par unantagoniste sélectif réduit significativement les manifestations comporte-mentales agressives normalement évoquées dans des situations expérimenta-les validées (Blanchard et coll., 2005). A contrario, l'activation desrécepteurs V au niveau hypothalamique (par injection d'arginine-vaso- pressine directement dans l'hypothalamus antérieur ou ventro-latéral) pro-voque une exacerbation des comportements agressifs dans ces mêmessituations (Delville et coll., 1996 ; Ferris et coll., 1999). D'autres expérien-ces avec des antagonistes confirment que l'action de l'arginine-vasopressinese situe précisément dans l'hypothalamus antérieur ; en effet, c'est à ceniveau que le blocage des récepteurs du neuropeptide entraîne la suppressiondes comportements agressifs normalement associés à sa libération localeaccrue en réponse à l'administration chronique de cocaïne chez le hamsterdoré (Jackson et coll., 2005). Une fois encore, ces effets pro-impulsivité/agressivité du peptide peuvent être prévenus par des traitements élevant letonus sérotoninergique central, en particulier au niveau des récepteurs5-HT hypothalamiques (Delville et coll., 1996 ; Ferris et coll., 1999) ; ceci indique une hierarchisation dans les systèmes neuronaux concernés, avec laprééminence de la neurotransmission sérotoninergique dans le contrôle deces comportements (figure 13.1). Par ailleurs, une élévation des taux d'argi-nine-vasopressine dans le LCR, corrélée à une diminution de l'effet stimu-lant de la d-fenfluramine sur la sécrétion de prolactine, a été rapportée chezdes sujets masculins présentant un personnalité ant-sociale et des scores élevés dans les échelles d'évaluation de l'impulsivité et l'agressivité (Coccaro et coll., INSERM.book Page 249 Friday, September 2, 2005 2:56 PM 1998). Ainsi, chez l'homme comme chez l'animal, les traits impulsivité/agressivité pourraient être sous-tendus par une hyperactivité des systèmes àarginine-vasopressine (hypothalamiques) causée par un déficit du contrôleinhibiteur normalement exercé par la sérotonine sur ces systèmes. Selon Ferris (2000), des conditions environnementales défavorables au cours dephases critiques du développement pourraient conduire à un dysfonctionne-ment durable de l'interaction sérotonine-vasopressine et générer un troubledes conduites ainsi que des traits de personnalité antisociale.
Un autre neuropeptide qui joue un rôle clé dans le contrôle (activateur) del'axe du stress (HHS) est le CRF (corticotropin-releasing factor), pour lequelplusieurs données expérimentales indiquent sa participation dans l'expres-sion des manifestations comportementales d'impulsivité/agressivité. Ainsi,l'administration de CRF en bilatéral directement dans les noyaux amygda-liens peut déclencher des comportements agressifs chez le rat (Elkabir etcoll., 1990). Au contraire, le blocage des récepteurs CRF1 par divers antago-nistes administrés par voie systémique conduit à une diminution de ces com-portements aussi bien chez le hamster (Farrokhi et coll., 2004) que chez lesinge (Habib et coll., 2000) dans des situations expérimentales validées.
Au niveau de l'axe HHS, aussi bien l'arginine-vasopressine que le CRF exer-cent une influence activatrice ; elles sont à l'origine de l'augmentation desécrétion d'ACTH (adrenocorticotropic hormone) à partir de l'anté-hypophyseainsi que de l'augmentation de corticostérone (cortisol chez l'homme) àpartir des glandes surrénales en réponse à un stress aigu, notamment l'expo-sition à une situation vécue comme une provocation et susceptible dedéclencher des manifestations comportementales agressives/violentes. Enréalité, l'activation de l'axe HHS semble jouer un rôle clé dans l'expressionde ces comportements ; en effet, aussi bien le blocage direct de l'action desstéroïdes surrénaliens sur leurs récepteurs (Haller et coll., 2002) que l'inhibi-tion pharmacologique de la synthèse de ces hormones glucocorticoïdes (Halleret coll., 2000), réduisent, dans des conditions de traitement aigu, les mani-festations agressives dans des situations expérimentales validées chez le rat.
Cette conclusion est également renforcée par les données concernant aumoins deux autres classes de neuropeptides, les tachykinines d'une part et lesendomorphines d'autre part. En effet, une réduction importante des manifes-tations agressives dans des situations expérimentales appropriées a été rap-portée chez des souris knock-out n'exprimant pas le récepteur NK de la substance P, la tachykinine la plus abondante dans le système nerveux cen-tral (De Felipe et coll. 1998). Or, cette invalidation génique conduit à unesurexpression du récepteur des glucocorticoïdes (GR) dans les structurescérébrales à l'origine du rétro-feed back négatif de l'axe HHS, et par consé-quent à une activation moindre de cet axe dans des situations stressantes,comme celles pouvant survenir lors de confrontations sociales. Cependant,dans ce cas également, la sérotonine pourrait être le neuromédiateur essen-tiel dans la mesure où une augmentation importante du tonus sérotoninergi- INSERM.book Page 250 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Trouble des conduites chez l'enfant et l'adolescent
que cérébral a été mise en évidence chez ces souris mutantes NK -/- (Froger et coll., 2001). De plus, la sérotonine (et les antidépresseurs sérotoninergi-ques de type ISRS) exerce une action stimulante sur la production de récep-teurs GR au niveau cérébral, notamment dans l'hippocampe, l'une desstructures à l'origine du rétro-feed back négatif de l'axe HHS (Héry et coll.,2000) ; finalement, c'est sans doute via une élévation du tonus sérotoniner-gique induite par la mutation que les souris NK -/- présentent à la fois un meilleur contrôle de leur production de corticostérone et une moindreimpulsivité/agressivité dans des situations tests.
Enfin, une augmentation des manifestations agressives a été décrite chez lasouris knock-out qui ne synthétise plus les enképhalines du fait de l'invalida-tion du gène codant leur précurseur principal, la pré-pro-enképhaline A(Konig et coll., 1996). De plus, une corrélation négative a pu être établieentre les taux cérébraux de met-enképhaline et le niveau d'agressivité dansdes tests appropriés à partir d'études conduites chez plus d'une dizaine delignées de souris génétiquement distinctes (Tordjman et coll., 2003). Sur leplan pharmacologique, les données obtenues, y compris chez l'homme (Bermanet coll., 1993), sont compatibles avec l'idée que les effets des opioïdes impli-quent les récepteurs de type mu les agonistes comme la morphine exerçantune action anti-agressivité, tandis que les antagonistes, telle la naloxone,exacerbant au contraire les comportements agressifs (Shaikh et coll., 1990).
Récemment, l'étude des réactions comportementales de souris knock-outdépourvues de récepteurs opiacés mu à divers types de stress a éclairé d'unjour nouveau l'interprétation de la facilitation de l'expression des manifesta-tions agressives à la suite d'un déficit de neurotransmission opioïdergique.
En effet, Moles et coll. (2004) ont montré que la séparation de leur mèreentraînait des manifestations de détresse bien moindres chez les jeunesmutantes que chez les « sauvages » alors que leur réactivité à d'autres typesde stress (exposition au froid ou à l'odeur de souris mâles adultes) ne les dis-tinguent en rien de celles-ci. Ces données, interprétées comme reflétant uneindifférence sociale chez les mutantes, laissent à penser qu'un déficit fonc-tionnel des systèmes opioïdergiques centraux pourrait, au moins en partie,sous-tendre le trait comportemental absence d'empathie qui caractérise lapersonnalité antisociale et le trouble des conduites. Par ailleurs, ces donnéessuggèrent que ce trait pourrait également être associé à une sensibilité plusfaible de l'axe HHS vis-à-vis de certains stress psychologiques.
En fait, l'analyse des manifestations comportementales d'agressivité chez laplupart des lignées de souris knock-out générées à ce jour montre que nonseulement les quelques molécules neuroactives, brièvement exposées dans cechapitre, jouent des rôles importants à cet égard. Mais d'autres moléculesneuroactives, en particulier la noradrénaline, globalement facilitatrice desconduites agressives (Herbert et Martinez, 2001), le glutamate (en particu-lier dans l'hypothalamus : Hrabovszky et coll., 2005), le neuropeptide ocyto- cine, ainsi que des neuromodulateurs comme l'histamine (au travers les INSERM.book Page 251 Friday, September 2, 2005 2:56 PM récepteurs H1) et l'adénosine (récepteurs A2alpha), sont également à pren-dre en compte (Miczek et coll., 2001). Cependant, dans tous les cas, la parti-cipation de l'axe du stress (HHS) et du système sérotoninergique estretrouvée, dans des modulations opposées, respectivement facilitatrices et inhibitrices, des comportements impulsifs/agressifs lors de confrontationssociales dans des situations expérimentales validées chez diverses espècesanimales.
Circuits neuronaux concernés
Plusieurs méthodes ont été utilisées chez l'animal pour identifier les struc-tures cérébrales impliquées dans le contrôle et/ou l'expression des compor-tements impulsifs/agressifs : les lésions électrolytiques ou induites parl'injection intracérébrale de toxiques, les stimulations électriques directeset le marquage des neurones activés à l'aide d'anticorps dirigés contre lesproduits de gènes d'expression précoce (c-fos). Trois niveaux fonctionnelssuperposés et hiérarchisés, reliés par des connexions anatomo-fonctionnel-les abondantes semblent plus particulièrement concernés par ces comporte-ments (Karli, 2004). Il s'agit tout d'abord de l'hypothalamus où se trouventnon seulement les récepteurs qui enregistrent les variations des paramètresinternes (glycémie, osmolarité…) mais également les réseaux neuronauxdont l'activation génère les attributs affectifs qui s'associent à tout ce quiest perçu. Une stimulation électrique de l'aire hypothalamique latéraledéclenche facilement une agression offensive, prédatrice, chez le rat. Ledeuxième niveau est celui des structures limbiques : septum, noyau du lit dela strie terminale, amygdale, hippocampe… Ces structures jouent un rôledéterminant dans la perception et le contrôle des affects émotionnels,notamment d'ordre social. Ainsi, par exemple, la lésion du septum rend lerat mâle adulte systématiquement tueur vis-à-vis d'une souris nouvellementintroduite dans sa cage, alors que chez le rat intact, ce comportement nes'observe que dans une proportion limitée (10-20 %) d'individus. Dans unautre modèle expérimental, chez la souris femelle, Davis et Marler (2004)ont observé une augmentation de l'expression du gène c-fos directement enrelation avec l'intensité des comportements agressifs ; cette augmentationse produit spécifiquement au niveau du noyau du lit de la strie terminale etdu septum ventro-latéral. En perturbant profondément la reconnaissancedes significations affectives de stimuli externes, la lésion du circuit amyg-dalo-hippocampique entraîne aussi des altérations profondes des interac-tions sociales, avec l'apparition de comportements inadaptés. Dans cedeuxième niveau peut également être incluse la substance grise périaquedu-cale, qui joue un rôle clé dans la réaction de défense, et dont la stimulationélectrique directe déclenche des comportements agressifs défensifs (Herbert etMartinez, 2001). Enfin, le troisième niveau est celui du cortex préfrontal, INSERM.book Page 252 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Trouble des conduites chez l'enfant et l'adolescent
caractérisé par une connectivité très riche (tout particulièrement chezl'homme) susceptible de modifications plastiques importantes en rapportavec le vécu individuel. Certaines régions du cortex préfrontal, tout parti-culièrement le cortex orbito-frontal et le cortex cingulaire antérieur, étroi-tement connectées avec l'amygdale, participent au traitement desinformations de nature affective (figure 13.2). Ainsi, des lésions du cortexorbito-frontal ou du cortex cingulaire peuvent provoquer, chez le singe, desaltérations profondes du comportement social, avec en particulier unémoussement affectif et une perception déficiente des émotions expriméespar les congénères. De façon analogue, chez l'homme, les lésions du cortexcingulaire et/ou orbito-frontal sont souvent associées à des déficits d'ordreaffectif, notamment une désinhibition, un manque de retenue en société,de l'impulsivité et de l'agressivité (Séguin, 2004). A contrario, la stimula-tion de ces régions s'oppose aux manifestations agressives déclenchées parl'excitation directe de certaines zones dans l'hypothalamus, et, d'unemanière générale, il est bien établi que le cortex préfrontal exerce uneinfluence inhibitrice sur ce type de comportements (Herbert et Martinez,2001).
1: amygdale2: cortex cingulaire antérieur3: cortex orbito-frontal4: hippocampe5: hypothalamus6: septum7: substance grise périaqueducale Figure 13.2 : Principales structures cérébrales impliquées dans le contrôle de
l'impulsivité, de l'agressivité et du passage à l'acte violent
C'est au niveau du cortex frontal (cortex cingulaire antérieur et cortex orbito-frontal)
que sont générés les influx qui viennent inhiber ces comportements liés à l'activation
de certaines zones de l'hypothalamus, de l'amygdale ou de la substance grise périaque-
ducale. Un déficit fonctionnel du cortex frontal, résultant d'altérations neurodéveloppe-
mentales au cours de l'enfance et/ou de l'adolescence, peut être à l'origine du trouble
des conduites.
INSERM.book Page 253 Friday, September 2, 2005 2:56 PM La cohérence entre les données expérimentales obtenues chez l'animal et lesobservations chez l'homme s'étend en réalité aussi aux autres structuresidentifiées selon l'intervention hiérarchique à trois niveaux mentionnée ci-dessus. En particulier, des comportements antisociaux et des traits agressifs ont été rapportés en association avec la présence de tumeurs dans le septumlatéral ou l'hypothalamus médian, ou de crises d'épilepsie siègeant dansl'amygdale (Albert et coll., 1993). A contrario, toujours chez l'homme, la sti-mulation électrique directe du septum peut réduire les comportements agres-sifs violents (Herbert et Martinez, 2001).
Le développement des techniques de neuroimagerie (imagerie par résonancemagnétique ou IRM, IRM fonctionnelle ou IRMf) et tomographie d'émis-sion de positons (PET scan) a permis de faire des observations intéressantesen relation avec le trait de personnalité antisociale au cours des dernièresannées. En particulier, une diminution volumique significative (11 %) de lasubstance grise, sans modification de la substance blanche, au niveau ducortex préfrontal a été mise en relation avec un déficit émotionnel et uneindifférence vis-à-vis de l'autre chez des sujets présentant ce type de person-nalité (Raine et coll., 2000). De plus, Davidson et coll. (2000) ont pumettre en évidence un déficit fonctionnel (consommation anormalementfaible de glucose, évaluée par PET scan) toujours dans cette même régioncorticale (zones médiane et latérale du cortex préfrontal) chez des criminelsimpulsifs. Ainsi, il est aujourd'hui clairement établi que le cortex préfrontal(zones orbito-frontale et cingulaire antérieure en particulier) joue un rôle clédans les capacités de self-contrôle et d'adaptation sociale, et qu'un déficit àce niveau est associé aux comportements impulsifs/agressifs. Or, cette régioncérébrale est richement innervée par des afférences sérotoninergiques etcontient des densités élevées de récepteurs de la sérotonine. Le déficit fonc-tionnel rapporté par les auteurs pourrait donc être en relation avec unemoindre capacité de ces afférences à activer les circuits neuronaux locauxchez les sujets présentant un trouble des conduites. De fait, en accord aveccette hypothèse, l'augmentation de la consommation de glucose normale-ment observée dans le cortex préfrontal et le cortex cingulaire antérieur à lasuite de l'administration de d-fenfluramine (pour activer les synapses séroto-ninergiques; cf. ci-dessus) est considéralement diminuée chez les sujets pré-sentant des traits de personnalité antisociale et un passé criminel (Davidsonet coll., 2000). Cependant, dans les conditions d'un traitement chroniqueavec la fluoxétine, un antidépresseur inhibiteur de la recapture de sérotonine,qui à la fois augmente le tonus sérotoninergique cérébral et diminue les com-portements impulsifs/agressifs, une élévation de la consommation de glucosespécifiquement dans les cortex cingulaire et orbito-frontal a pu être mise enrelation avec ces effets comportementaux chez des sujets impulsifs/agressifsprésentant des traits de personnalité antisociale (New et coll., 2004).
Ainsi, le rôle clé joué par la sérotonine dans l'inhibition comportementaleet l'adaptation sociale pourrait s'exercer en particulier au niveau du cortex INSERM.book Page 254 Friday, September 2, 2005 2:56 PM Trouble des conduites chez l'enfant et l'adolescent
préfrontal, et le renforcement du tonus sérotoninergique dans cette région esttrès probablement à l'origine de la diminution des comportements impulsifs etagressifs observée dans les diverses conditions de traitements décrites ci-dessus.
En conclusion, aussi bien les études cliniques que précliniques, dans des
modèles animaux validés, permettent l'amélioration des connaissances
quant aux mécanismes biologiques associés au trouble des conduites chez les
sujets impulsifs/agressifs présentant des traits de personnalité antisociale/psy-
chopathique.
Le déficit émotionnel, le peu d'intérêt pour autrui et l'indifférence socialequi caractérisent ces sujets sont associés à un dysfonctionnement de l'axehypothalamo-hypophyso-surrénalien en rapport avec des anomalies de diverssystèmes de neurotransmission impliquant notamment les monoamines, leGABA et des neuropeptides, en particulier l'arginine-vasopressine et le CRF.
Parmi les monoamines, la sérotonine semble être un acteur capital dans lecontrôle de l'impulsivité/agressivité ; globalement, une hypoactivité de laneurotransmission sérotoninergique est associée à un déficit du self-contrôleet un comportement agressif, alors qu'au contraire, c'est un tonus sérotoni-nergique cérébral élevé qui est observé chez les sujets présentant une atten-tion sociale élevée (Krakowski, 2003).
Les circuits neuronaux impliqués dans le contrôle des conduites comportenttrois niveaux d'intervention hiérarchisés dans l'hypothalamus, les structureslimbiques, en particulier l'amygdale et le septum, et le cortex préfrontal(zones orbito-frontale et cingulaire) ; c'est au niveau de cette dernièrerégion, particulièrement développée chez l'homme, que la sérotonine sembleexercer une influence activatrice, conduisant à un renforcement des capaci-tés à réfréner les pulsions et une meilleure adaptation sociale notamment autravers d'influences inhibitrices vers l'hypothalamus et l'amygdale.
Or, le cortex préfrontal est la dernière structure cérébrale à se différencierchez l'homme, avec l'établissement de sa connectivité sous l'influence demultiples paramètres génétiques et environnementaux (éducation) au moinsjusqu'à l'âge de 17 ans (Beckman, 2004). La période de l'enfance et de l'ado-lescence est donc critique pour la construction de la personnalité, via lamaturation progressive des différents systèmes de neurotransmission en par-ticulier dans cette zone du cerveau.
Des études chez l'animal ont clairement montré que l'exposition à des stressau cours de la période critique du développement peut entraîner chezl'adulte des perturbations comportementales de même type que le troubledes conduites. De plus, on peut envisager que celles-ci puissent être sous-tendues par des altérations induites de systèmes neuronaux, en particulier dusystème sérotoninergique, comme l'ont montré récemment Morley-Fletcher et coll. (2004).
INSERM.book Page 255 Friday, September 2, 2005 2:56 PM En d'autres termes, les données neurobiologiques confortent pleinementl'idée d'une vulnérabilité particulière des structures cérébrales impliquéesdans l'adaptation sociale et le contrôle des conduites au cours de l'enfance etde l'adolescence. Cependant, la très grande plasticité de ces structures laisse augurer d'actions possibles, notamment au niveau environnemental, en vuede corriger d'éventuelles conséquences d'agressions diverses (stress, abus,mauvais traitements…) qui seraient intervenues plus tôt au cours du déve-loppement.
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Source: http://www.psydoc-france.fr/Recherche/ExpertiseCollective/TroublesConduites/chap13.pdf