Copie de cr mission 1 tb-mr rca

COMPTE RENDU DE MISSION Mission n° 12INI102 06/06/2012 - 28/06/2012 République Centrafricaine Mission d'appui à la prise en charge de la tuberculose multi résistante Mission et rapport réalisés par Dr Alberto Piubello Fondation Damien Niger Mission financée par l'Initiative 5%. L'Initiative 5% est financée par le Ministère des Affaires Etrangères et européennes (MAEE) en contribution indirecte au Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme (FM), et mise en œuvre par France Expertise Internationale (FEI). Le présent compte-rendu ne reflète pas nécessairement les points de vue et opinions du MAEE, du FM

I. OBJECTIFS DE LA MISSION 1. Objectif général La mission d'appui technique a pour objectif de renforcer les capacités organisationnelles et techniques du personnel soignant qui s'occupe du diagnostic et de la prise en charge de la TB-MR au niveau du Centre National de Référence de pneumo-phtisiologie de Bangui. 2. Objectifs spécifiques • Organisation des services de prise en charge de la TB-MR au niveau du Centre National de Référence de pneumo-phtisiologie de Bangui. • Renforcement des capacités du personnel médical assurant la prise en charge de la TB-MR. 3. Résultat attendu • Le service de prise en charge de la TB-MR au sein du Centre National de Référence de pneumo- phtisiologie est organisé en conséquence et son personnel est formé. II. DEROULEMENT DE LA MISSION 1. Activités réalisées Les termes de référence de la mission et la carte de la zone d'intervention sont disponibles dans les Annexes 1 et 2. Le calendrier de la mission est détaillé à l'Annexe 3 et la liste des personnes rencontrées à l'Annexe 4. La mission a été effectuée en coordination avec le Dr Arnaud Trébucq chargé de l'évaluation du PNLT, le Dr Jean-Luc Portal (Conseiller Régional Santé à Yaoundé), M. Philippe Lepère en mission FEI pour le CCM et le Dr Charles Lanckriet, chargé du soutien au PNLT dans la prise en charge de la tuberculose des enfants. Les services de pneumo-phtisiologie et pédiatrie du Centre National Hospitalier Universitaire de Bangui (CNHUB), le Centre de Traitement Ambulatoire (CTA) de l'Hôpital Communautaire, les Centres de Diagnostic et de Traitement de la Tuberculose (CDT) de l'Hôpital Communautaire et d'Amis d'Afrique ont été visités, ainsi que le Laboratoire National de Référence pour la TB (LNR/TB) de l'Institut Pasteur. Des réunions ont été tenues avec l'équipe du Programme National de Lutte contre la Tuberculose (PNLT), avec l'équipe du LNR/TB, avec le personnel du pavillon de phtisiologie du CNHUB, avec le Local Financial Accountant (LFA) du Fonds Mondial, avec le Secrétaire Exécutif du Comité d'Ethique et avec des responsables du Ministère de la Santé et du Service d'Action et de Coopération Culturelle de l'Ambassade de France ; des rencontres ont été tenues avec les différentes missions de MSF (France et Hollande) impliquées dans la lutte contre la tuberculose. L'état des lieux au LNR/TB et au pavillon de phtisiologie du CNHUB, dans les CDT de l'Hopital Communautaire et d'Amis d'Afrique, la préparation des modules de formation sur la TB-MR, la préparation des outils de collecte des données et la rédaction du manuel TB-MR ont été réalisés conformement aux TDR. Un document de présentation de l'étude TB-MR ainsi qu'une présentation power point ont été préparés et mis à la disposition du comité scientifique TB-MR en vue de la présentation de l'étude au Comité d'Ethique. Un cours de formation sur la TB-MR a été organisé du 18 au 21 juin au profit des membres du comité scientifique de prise en charge de la TB-MR, du PNLT, du LNR/TB, et des répresentants de tous les Hopitaux et CDT de la ville de Bangui.

Aucune difficulté n'a été enregistrée : toutes les réunions et les sessions de formation se sont déroulées dans une ambiance excellente et avec un grand esprit de collaboration de la part de tous les acteurs. 2. Méthodologie adoptée Le travail a été en grande partie effectué avec et accompagné par les responsables du Programme National de Lutte contre la Tuberculose et du Comité scientifique TB-MR. Les décisions techniques ont été discutées et prises d'un commun accord avec l'ensemble du staff. Toutes les rencontres avec des hauts responsables (Ministre de la Santé, SCAC) ont été menées avec le Coodonateur national, le Conseiller Régional Santé (Dr Jean-Luc Portal), les autres experts de la mission (Dr Arnaud Trébucq et Charles Lanckriet) et parfois M. Philippe Lepère. III. RESULTATS 1. Analyse du contexte Ressources humaines Le Programme National TB est bien structuré et dirigé par le Dr Aristide Désiré Komangoya Nzonzo et bénéficie d'un financement FM (R9). La composante TB-MR est bien représentée avec un expert TB-MR, le Dr Olivia Mbitikon, et un assistant TB-MR, M. Jean Pierre Tenegbia. Cependant leur double emploi (TB-MR et TB/VIH) et l'énorme nombre d'activités (235!) prévu dans la proposition du R9 laissent des doutes quant à leur disponibilité en termes de temps pour un volet si complexe comme celui de la TB-MR. L'Investigateur Principal, le Dr Valentin Fikouma et le Référent Clinique, le Dr Albert Ignaleamoko disposent d'une solide formation médicale en infectiologie et pneumologie. La responsable du LNR/TB Mme Fanny Minime Lingoupou ajoute à cette équipe une expertise remarquable dans le volet laboratoire. La liste des membres identifiés pour le Comité Scientifique TB-MR est fournie à l'Annexe 5. Structures Le Laboratoire National de Référence pour la TB est abrité au sein de l'Institut Pasteur de Bangui et dispose de toutes les salles et du matériel nécessaire pour la réalisation de cultures sur milieu solide avec antibiogramme pour les anti-TB de première ligne (les tests pour la deuxième ligne seront bientôt mis en route) ; les tests moléculaires Hain pour la détermination de la sensibilité à la rifampicine et à l'isoniazide et le GeneXpert pour la sensibilité à la rifampicine sont disponibles et pratiqués. L'Institut de Médecine Tropicale d'Anvers joue le rôle de Laboratoire Supranational. Le pavillon de phtisiologie du Centre National Hospitalier Universitaire de Bangui (CNHUB) est vétuste et nécessite d'une intervention de réaménagement de l'infrastructure et du matériel (budget prévu dans le R9 FM) ; cependant la construction est bien conçue et les chambres sont bien aérées et adaptés à la prise en charge de la TB-MR. Il y a 35 lits au total dont 10 pour la pneumologie et 25 pour la phtisiologie. Une seule salle de 6 lits est disponible pour la TB-MR, ce qui est insuffisant. Le nouveau bâtiment de l'hôpital, construit avec l'appui de la Coopération du Royaume du Maroc prévoit au moins 3 salles de 4 lits pour la TB-MR mais elles ne seront pas disponibles avant l'année 2013. Le stock des médicaments est situé dans une salle non climatisée et dépourvue d'étagères pour l'entreposage, qui devra être aménagée. Les malades en retraitement de la ville de Bangui sont hospitalisés au CNHUB pour la phase intensive et le TDO est correctement effectué par le major et l'assistant du Directeur ; les patients en phase de continuation reçoivent les médicaments dans une salle faisant fonction de service ambulatoire. La nourriture fournie aux malades par l'Hôpital est insuffisante. Les tests de dépistage VIH sont disponibles dans une Unité du CNHUB.

Le CDT Amis d'Afrique fonctionne très bien, la prise en charge des malades de TB sensible et bien faite et les résultats sont excellents : 97% de succès thérapeutique pour les nouveaux cas TPM+ de 2011, avec tout de même un pourcentage trop élevé de traitements terminés (37%) sans effectuer le dernier frottis de contrôle. Le personnel est très motivé et l'accueil des malades est bon. Ce centre pourrait fonctionner comme relais pour les malades TB-MR en phase de continuation du traitement. Epidémiologie de la TB-MR en RCA Le PNLT a enregistré 13 échecs de catégorie 2 en 2009 et 11 en 2010 (cas à très haut risque de TB-MR), 41 échecs de catégorie 1 en 2009 et 40 en 2010 (cas à haut risque de TB-MR) pour les nouveaux cas et 9 et 4 pour les cas à microscopie négative et extra pulmonaires en 2009 et 2010 respectivement. Le LNR a identifié 11 cas de TB-MR confirmée en 2009, 8 cas en 2010, 15 cas en 2011 et 3 cas en premier semestre 2012. L'OMS estime à 0,4% les cas de TB-MR parmi les nouveaux cas (21 cas estimés pour 2010) et 9,4% pour les cas précédemment traités (40 cas estimés pour 2010) (voir Annexe 7). L'article de F. Minime Lingoupou et al "Relatively low primary resistance to anti tuberculosis drugs in Bangui and Bimbo, Central African Republic" Int J Tuberc Lung Dis 2011, 15 (5): 657-661, confirme la prévalence de TB-MR à 0,4% parmi les nouveaux cas en milieu urbain. Sur la base de ces données et tout en considérant le haut risque de mortalité des cas de TB-MR, il semble raisonnable estimer à environ 40 le nombre de malades à traiter pour 2013. 2. Diagnostic des besoins et des problématiques Sites de prise en charge Des discussions ont eu lieu avec le PNLT sur les sites de prise en charge. Le CNHUB apparait comme un endroit approprié et la prise en charge sera effectuée dans la seule ville de Bangui dans un premier temps. L'accès des malades de l'intérieur du pays sera garanti. Le programme se remet en place et a actuellement des capacités de supervision réduites ; l'insécurité à l'intérieur du pays est un autre facteur d'obstacle. L'excès d'activités prévues dans le round 9 ne va pas dans le bon sens et risque de faire perdre de vue les activités prioritaires, c'est-à-dire la commande des médicaments et du matériel labo et les activités de supervision formative sur le terrain. Un mauvais suivi des malades TB-MR entrainerait des formes ultra résistantes, très difficiles à traiter et dont la prise en charge serait très chère. Voici autant de raisons qui nous ont poussé à écarter l'extension de la prise en charge de la TB-MR hors de la ville de Bangui et à demander la modification des TDR concernant cet aspect. Aménagement de structures Le pavillon de phtisiologie doit être remis à l'état et les lits et matelas doivent être renouvelés ; le stock pour l'entreposage des médicaments doit être peint, climatisé et doté d'étagères. Emploi du temps des membres du Comité Scientifique Tous les membres ont une charge de travail très élevée. En particulier l'attaché de recherche joue un rôle clé et devrait être libéré du cumul des activités de supervision à l'intérieur du pays et du suivi de la coïnfection pour se consacrer entièrement à la TB-MR. Matériel et fonctionnement L'attaché de recherche nécessite d'un matériel roulant et de carburant pour assurer l'identification des domiciles des malades, la recherche des perdus de vue et le suivi pendant et après le traitement (transport des échantillons). Une ligne budgétaire est nécessaire pour assurer le transport des malades vers Bangui et dans la ville ainsi que pour leur suivi bactériologique et biologique. Il faudra également rendre disponibles les médicaments pour le traitement des effets secondaires.

Des téléphones et du crédit devraient être rendus disponibles pour la communication entre les membres du Comité Scientifique. Des primes de performance trouveraient leur place pour compenser l'augmentation de la charge de travail pour les acteurs impliqués. Tout ce qui est exposé dans ce paragraphe fera l'objet d'une analyse détaillée dans la proposition du plan d'action 2013 lors de la deuxième mission. Choix du protocole Le protocole court s'adapte parfaitement au contexte centrafricain : comme au Bangladesh, Cameroun, Niger et Bénin, qui traitent leurs malades avec succès grâce au schéma de 9 mois, aucune utilisation n'a été faite dans le passé de médicaments de II ligne. La prévalence du VIH dans la population générale et chez les malades de TB est comparable à celle du Cameroun. Commande des médicaments de II ligne Le Programme a identifié 133 cas de TB-MR confirmée entre 1998 et le premier semestre 2012, mais aucun de ces malades n'a été mis sous traitement. Ce fait pose un grave problème de déontologie et rend nécessaire une grande accélération de la commande des médicaments de II ligne en RCA. Aucune lourdeur des procédures ne pourra justifier le fait de continuer à dépister des malades sans leur fournir un traitement adéquat. Un budget à cet effet est prévu dans le cadre du R9 FM mais l'argent sera débloqué seulement après l'obtention du feu vert de la part de l'OMS et du Comité d'Ethique de la RCA. L'Union fait déjà un fort plaidoyer dans ce sens. Pour donner une réponse rapide aux malades en attente de traitement nous avons exploré une autre possibilité en attendant la commande officielle : MSF Hollande a mis sous traitement court 2 malades de TB-MR à Boguila et Zemio (Régions Sanitaires 5 et 6). Des échanges ont eu lieu avec la délégation centrafricaine et au niveau central pour obtenir 15 traitements pour novembre-décembre. Il reste à savoir si les traitements seront donnés gratuitement au PNLT ou après payement. Le Programme devrait se charger des procédures de dédouanement. 3. Session de formation sur la TB-MR Un cours de formation sur la TB-MR a été organisé du 18 au 21 juin à l'amphithéâtre Calmette de l'Institut Pasteur avec la participation de 39 professionnels de santé (médecins, infirmiers, biologistes et techniciens) impliqués dans la lutte contre la TB à Bangui et provenant du PNLT, du LNR/TB, du CNHUB (phtisiologie et pédiatrie), de l'Hôpital Communautaire, de l'Hôpital de l'Amitié, du Centre National IST, des CDT Amis d'Afrique, Lakouanga, Castors, Mamadou Mbaiki, Camp Fidel Obrou, Malimaka, Bimbo, Boali croisement, Bégoua, St Joseph et Bédé Combattant. Le référent clinique du comité scientifique était en déplacement hors Bangui et le major de la phtisiologie du CNHUB était malade : des sessions de rattrapage devront être organisées par le Comité Scientifique pour les deux absents. Les modules de formation étaient les suivants : M1 : Biologie du BK M2 : Epidémiologie de la TB-MR M3 : Concepts de base sur la résistance aux anti-TB M4 : Manifestations cliniques et radiologiques de la TB-MR M5 : recherche des cas de TB-MR M6 : Diagnostic de la TB-MR M7 : Contrôle de l'Infection M8 : Principes de traitement de la TB-MR M9 : Rationnel des régimes courts de traitement de la TB-MR M10 : Traitement de la TB-MR : protocole court de 9 mois M11 : Prise en charge du patient TB-MR/VIH M12 : Prise en charge de l'enfant TB-MR M13 : Prise en charge des effets secondaires M14 : Enregistrement, monitoring et rapports Plusieurs cas cliniques ont été discutés. Le cours a été dispensé par le consultant, l'investigateur principal, l'expert TB-MR du PNLT et la responsable du LNR/TB et une attestation de participation à été délivrée. Un pré- et un post-test basés sur 15 questions ont été également effectués avec une nette amélioration des connaissances sur la TB-MR, comme le montrent les diapositives suivantes : Résultats du test
Nombre de bonnes réponses par participant • Questions: 15 • Participants : – Pré test: 21 – Post test: 27 – Pré test: 1,8/15– Post Test: 7,3/15 0/15 1/15 2/15 3/15 4/15 5/15 6/15 7/15 8/15 9/15 10/15 11/15 12/15 13/15 14/15 15/15 4. Prise en charge de la TB-MR Les dernières directives internationales pour le traitement de la TB-MR publiées par l'OMS en 2011 recommandent d'utiliser un régime thérapeutique d'une durée minimale de 20 mois, dont 8 mois avec injections d'un aminoglycoside autre que la streptomycine, pour les patients MDR qui n'ont jamais été traités au préalable pour une tuberculose multi-résistante.1 Le taux de succès thérapeutique avec ces régimes se situe entre 53% et 65% ; le taux de « perdus de vue » avant la fin du traitement est élevé (15% à 20%), en relation avec la longueur du traitement et les effets secondaires des médicaments. Le Programme National de Lutte contre la Tuberculose (PNLT) de la RCA à décidé de piloter une recherche – action sur un protocole court de 9 mois comme schéma de traitement de la tuberculose multi résistante (TB-MR) basé sur le protocole d'étude pour l'évaluation de la tolérance et de l'efficacité d'un traitement court de 9 mois pour les patients atteints de tuberculose multi-résistante discuté à Yaoundé en mars 2012 et que L'Union coordonne dans 9 pays. Le régime préconisé par ce protocole et adopté en RCA sera : 4KmMfxPtoCfzHE/5MfxCfzHE2 Un manuel concernant l'organisation des services et la prise en charge de la TB-MR en RCA a été élaboré (voir Annexe 6a). 2011.WHO/HTM/TB/2011.6 2 Km=Kanamycine, Mfx=Moxifloxacine; Pto=Prothionamide; H=Isoniazide; Cfz=Clofazimine; E=Ethambutol; Dépistage des malades TB-MR Autant que possible, les catégories des malades suivantes bénéficieront d'un « screening » pour la TB-MR (culture classique sur milieu solide avec antibiogramme, tests moléculaires GeneXpert et/ou Hain) 1. Les cas de retraitement (échecs de cat 1, rechutes de cat 1, reprises de traitement de cat 1) avant la mise sous catégorie 2 2. Les cas d'échecs, rechute et reprise de traitement après la cat. 2 3. Les sujets contact symptomatiques des cas de TB-MR confirmée Les patients résidants à Bangui seront adressés au LNR/TB par leur CDT d'origine, tandis que pour les malades vivant loin de la capitale, les échantillons de crachats frais seront récoltés dans des tubes Falcon de 50 cc avec une solution de CPC (cétyl pyridinium chloride) 1% et envoyés au LNR/TB selon les procédures décrites dans le manuel TB-MR pour confirmer ou infirmer le diagnostic de TB-MR. Une fois le diagnostic de TB-MR confirmé par le LNR/TB, les malades seront enregistrés et leur dossier sera présenté au Comité Scientifique TB-MR de la RCA pour la mise sous traitement. Traitement des malades TB-MR Le Comité Scientifique composé de l'Investigateur principal, le Référent clinique, le Coordonnateur National TB, l'Attaché de recherche, l'Expert TB-MR du PNLT, le Responsable du LNR/TB et l'Agent de saisie des données se réunira à la demande de l'Investigateur Principal pour formaliser l'inclusion des cas. Le traitement sera administré à l'Unité TB-MR du pavillon de phtisiologie du CNHUB de Bangui. L'Unité TB-MR sera basée au pavillon de phtisiologie du CNHUB et organisée de la façon suivante :
un service ambulatoire géré par un infirmier major chargé de l'administration quotidienne du traitement et des contrôles cliniques, bactériologiques et biologiques mensuels (ce service sera supervisé étroitement par l'attaché de recherche)
un service d'hospitalisation supervisé par le référent clinique
un stock climatisé pour la conservation des médicaments L'attaché de recherche supervisera l'Unité TB-MR au moins une fois par mois et chaque fois que les conditions des malades le nécessitent et rendra compte à l'Investigateur Principal. Lors de la première consultation, le major et l'attaché de recherche auront un entretien avec le malade sur les points suivants :
explication détaillée de la feuille d'information
signature de la fiche de consentement Deux options sont envisagées : Option 1 : hospitalisation pendant la phase intensive pour les malades ayant des mauvaises conditions cliniques ; traitement en ambulatoire avec TDO quotidien pendant la phase de continuation ; Option 2 : traitement en ambulatoire avec TDO quotidien pendant toute la durée du traitement en cas d'impossibilité à assurer l'hospitalisation. L'option 1 est fortement recommandée et il faudra explorer toutes les possibilités pour avoir plus de salles disponibles pour les malades de TB-MR Le suivi bactériologique et biologique des malades ainsi que leur devenir est détaillé dans la guide TB-MR à l'Annexe 6a. Un soutien social sera donné aux patients au cas par cas ; il associera tout le staff du projet TB-MR ainsi que le service social. Une attention particulière sera accordée aux coûts liés au transport quotidien pour le TDO. De plus, le staff médical sera joignable par téléphone en cas d'urgence ou de problème social imprévu. L'adresse de chaque patient, son lieu de résidence et son numéro de téléphone seront notés sur la Fiche personnelle de traitement du malade, ainsi que les coordonnées d'un garant. L'habitation du patient sera visitée au début du traitement pour s'assurer de l'exactitude des informations recueillies et pour pouvoir retrouver la maison en cas de besoin. Les patients absents à un rendez-vous seront contactés d'abord par téléphone ; en cas d'échec une visite à domicile sera faite pour connaître la raison de l'absence au traitement, prévenir d'autres irrégularités et renforcer l'adhérence au traitement. Il est absolument urgent que le PNLT présente le dossier du projet au Comité d'Ethique afin que le FM reçoive l'ok de l'OMS pour pouvoir procéder à l'achat des médicaments de II ligne. La piste MSF Hollande est aussi à parcourir pour rendre rapidement disponibles les traitements. Commande des médicaments La commande est détaillée à l'Annexe 8. Aucun stock n'est disponible présentement et aucune quantité de stock servant à couvrir le délai de livraison n'est prévue, étant donné qu'il s'agit d'une première commande. Il serait souhaitable de prévoir aussi 900 ampoules de capréomycine 1g (pour le traitement de 10% des cas attendus) pour traiter le patients souffrant de toxicité à la kanamycine (ototoxicité et nephrotoxicité avant ou pendant le traitement). Le cout estimatif d'un traitement de 9 mois se situe entre 750 et 1000€ Financement Le traitement sera gratuit ainsi que le suivi des malades : les frais seront assurés par le PNLT dans le cadre du financement R9 FM. D'autres frais à assumer concerneront : le transport des malades vers Bangui et à l'intérieur de la ville pour assurer le TDO, le transport de l'attaché de recherche entre les domiciles des patients et le CNHUB, les frais de téléphone liés au suivi des malades pour le Comité Scientifique, l'achat des médicaments complémentaires pour le traitement des effets secondaires. Tous ces aspects feront l'objet d'une analyse détaillée dans la rédaction du Plan d'Action 2013 prévue lors de la deuxième mission FEI pour la TB-MR. Les frais d'encadrement de l'étude seront assurés par l'Union. 5. Outils de collecte des données sur la TB-MR La conception des outils de collecte de données faisait l'objet de la II mission mais on a jugé utile accélérer sur ce point pour pouvoir démarrer le plus rapidement possible la mise sous traitement des patients. Tout ce matériel a fait l'objet de discussion avec le PNLT et le LNR/TB. Les fiches et registres sont disponibles en Annexe 6b. Bien que l'étude prévoit ses propres indicateurs pour le monitoring, on a jugé utile de se conformer aux indicateurs proposés par l'OMS pour le dépistage, l'enregistrement des cas, les résultats intermédiaires et finaux du traitement (Multidrug resistant tuberculosis Indicators ; A minimum set of indicators for the programmatic management of MDR-TB in national tuberculosis control programmes – WHO/HTM/TB/2010-11) pour avoir des information complètes et comparables. 6. Protocole pour le Comité d'Ethique L'acquisition des médicaments anti-TB de II ligne nécessaires pour traiter la TB-MR dans le cadre du protocole d'étude coordonné par l'Union est conditionnée de l'avis favorable de l'OMS et du Comité d'Ethique du pays intéressé. Le Comité Scientifique chargé de la Validation des Protocoles d'étude et des Résultats (CSVPR) a été créé par la Faculté des Sciences de la Santé afin de mettre au point le processus d'évaluation scientifique et éthique du Ministère en charge de la Santé Publique. Un dossier concernant l'étude TB-MR a été rédigé lors de la présente mission et mis à la disposition du PNLT et du Comité Scientifique TB-MR. Tous les aspect techniques ont été pris en compte ainsi que les problématiques d'éthique telles que la protection de la personne, l'information et le consentement des participants, la prise en charge complète avant, pendant et après l'étude, la confidentialité, la protection du personnel et le traitement des données. Une présentation ppt pour l'exposé au Comité a été aussi préparée. IV. LEÇONS APPRISES Solutions appropriées et renforcement des capacités du bénéficiaire 1. Une analyse du contexte et des problématiques liées à la TB-MR en RCA a été produite et discutée avec les responsables. 2. Un cours de formation sur la TB-MR a été dispensé avec une amélioration des connaissances sur la matière des 39 participants et la mise à disposition du Programme de 14 modules de formation. 3. Une bibliographie sur la TB-MR a été mise à la disposition des acteurs de la prise en charge. 4. Un Guide de prise en charge de la TB-MR a été rédigé, l'organisation des services et le circuit des malades ont été discutés et organisés. 5. Une demande d'approvisionnement en médicaments de II ligne a été adressée à MSF Hollande en attendant le débloquage des fonds de la part du FM. 6. Les fiches, registres et rapports ont été conçus, discutés et mis à la disposition du Programme. 7. Un dossier et une présentation ppt ont été préparés et rendus disponibles pour la présentation au Comité d'Ethique. Facteurs externes ou internes qui ont facilité ou freiné la réalisation de la mission 1. La présentation de la mission aux autorités centrafricaines (Ministère de la Santé) et françaises (Ambassade et SCAC) à été facilitée par Dr Jean Luc Portal, Conseiller Régional en Santé 2. La coordination avec Dr Arnaud Trébucq, chargé de l'évaluation régulière du PNLT, et avec Dr Charles Lanckriet, chargé du volet pédiatrie, a été constante et a permis l'harmonisation des activités sur le terrain. 3. La disponibilité des acteurs du PNLT et du Comité Scientifique TB-MR a été totale et efficace. 4. La non disponibilité de l'argent prévu pour le cours de formation en TB-MR dans le plan GAS du FM a obligé la mission FEI a prendre en charge certains frais (papéterie, location de la salle, pauses café) sans pouvoir en assurer d'autres (transport et perdiem des participants). Coordination avec les différents acteurs Aucun problème a signaler : la coordination a été excellente à tous les niveaux. V. RECOMMANDATIONS/PRECONISATIONS 1. Aménager les salles d'hospitalisation et le stock des médicaments (climatisation et étagères) du pavillon de phtisiologie du CNHU . 2. Revoir l'emploi de temps de l'attaché de recherche TB-MR pour qu'il se consacre en priorité au suivi des malades. 3. Recycler le Référent clinique et le major de la phtisiologie du CNHUB sur la prise en charge de la TB-MR (modules). 4. Présenter le dossier de l'étude TB-MR coordonné par l'Union au Comité d'Ethique. 5. Prévoir la commande des médicaments de II ligne dans le cadre du R9 FM. 6. Suivre la commande des anti-TB de II ligne auprès de MSF Hollande et prévoir le dédouanement des 15 traitements commandés. 7. Rendre disponible un moyen de transport (moto ou véhicule) ou des frais de taxi pour l'attaché de recherche (suivi des malades TB-MR et visites à domicile). 8. Prévoir une flotte de téléphones portables et du crédit pour la communication entre les membres du Comité Scientifique TB-MR. La serait intégrée avec celle du PNLT pour laquelle il y a un budget FM R9 disponible 9. Faire une estimation budgétaire pour le frais complémentaires du traitement TB-MR (transport des échantillons de la périphérie à Bangui, transport des malades vers Bangui et dans la ville pour le TDO, frais d'examens bactériologiques, frais d'examens biologiques, traitement des effets secondaires, frais de supervision) ; l'estimation servira comme base pour la rédaction du plan d'action lors de la deuxième mission TB-MR. 10. Revoir les outils de collecte de données TB-MR en prévision de la validation lors de la deuxième mission TB-MR. VI. Annexes 1. Termes de référence de la mission 2. Carte de la zone géographique couverte par la mission 3. Calendrier de la mission 4. Liste des personnes/organisations consultées 5. Liste du personnel du comité scientifique TB-MR en RCA 6. Livrables associés à la mission 7. Données épidémiologiques 8. Commande de médicaments de II ligne 2012 Remerciements. Au Dr Aristide Désiré Komangoya Nzonzo, au Dr Olivia Mbitikon, à M. Jean Pierre Tenegbia et à toute l'équipe de coordination du PNLT pour l'attention particulière qu'elle a accordée tout le long du déroulement de la mission et son intérêt pour faire avancer les choses. Au Dr Valentin Fikouma pour sa disponibilité, son écoute attentive et sa détermination à identifier les ébauches de solution aux différents problèmes. Au Dr Albert Ignaleamoko et à toute l'équipe du pavillon de phtisiologie du CNHUB pour leur disponibilité et intérêt. A Mme Fanny Minime Lingoupou et à toute l'équipe du LNR pour la qualité du travail abattu et leur grande motivation pour le développement de l'assurance qualité au niveau du LNR. A tous les participants à la formation en TB-MR pour leur enthousiasme et détermination. Aux collègues, Arnaud Trébucq, Charles Lanckriet, Jean Luc Portal, Philippe Lepère pour leur soutien et amitié. Aux autorités du Ministère de la Santé et de l'Ambassade de France pour l'attention prêtée à la mission. A tous ceux qui de loin ou de près ont contribué à la réussite de la mission. Termes de référence de la mission Objectif général de la mission La mission d'appui technique aura pour objectif de renforcer les capacités organisationnelles et techniques du personnel soignant dédié au diagnostic et à la prise en charge de la TB-MR au niveau du Centre National de Référence de pneumo-phtisiologie. Objectif spécifique
Organisation des services de prise en charge des TB-MR du Centre National de Référence de pneumo-phtisiologie de Bangui ;
Renforcement des capacités du personnel médical assurant la prise en charge de le tuberculose multi-résistante. Description des tâches Les activités de la mission sont :
L'identification et le diagnostic des besoins et des problématiques ;
La réalisation d'un atelier de formation avec les responsables des formations sanitaires identifiées et ceux du PNLT ;
L'élaboration d'un manuel de gestion et d'organisation d'une unité médicale de prise en charge
Le développement d'outils de collecte des données sur la TB-MR ;
La formation du personnel de santé impliqué dans la prise en charge des TB-MR ;
Le suivi-évaluation de l'appropriation des connaissances acquises et leur mise en pratique par le personnel médical formé ;
L'élaboration du plan d'action 2013. Résultat à atteindre Le service de prise en charge TB-MR au sein du Centre National de Référence de pneumo-phtisiologie est organisé en conséquence avec un personnel formé. Calendrier Description des activités Durée(H/J) Expert 1
Formation du personnel impliqué et organisation du service de prise en charge RCA Novembre/Décembre
Mise en œuvre de la prise en charge TB-MR au
Validation des outils de collecte des données
Rédaction du plan d'action 2013
Suivi/Evaluation du premier trimestre des activités de prise en charge TB-MR
Suivi/Evaluation de l'appropriation et la mise en pratique de la prise en charge dans les sites Carte géographique de la zone couverte par la mission HAUTE KOTTO
Calendrier de la mission Mercredi le 6 Juin 2012 Arrivée à Bangui et prise de contact avec les autres experts de la mission (Dr Trébucq, Dr Lanckriet) et le conseiller régional santé (Dr Jean Luc Portal) Jeudi le 7 Juin 2012 Briefing avec le Ministre de la Santé et la DG de la population et de la lutte contre les IST, SIDA et tuberculose Visite de l'Institut Pasteur et du LNR/TB Réunion avec le Chef du SCAC Vendredi le 8 Juin 2012 Visite CNHUB (service de pneumo phtisiologie et de pédiatrie) Briefing avec la responsable du LNR-TB Briefing avec le Coordonnateur National TB Débriefing avec l'équipe FEI et planning pour la semaine suivante Samedi le 9 Juin 2012 Révision du protocole de l'étude TB-MR Réception au domicile du conseiller du SCAC Lundi le 11 Juin 2012 Réunion au PNLT : analyse de la partie financière du R9 FM Visite à MSF France : domaines d'intervention dans la TB Briefing avec le Premier Conseiller à L'Ambassade de France Révision des fiches de collecte des données de l'étude TB-MR Mardi le 12 Juin 2012 Réunion au PNLT : briefing sur l'analyse de la partie financière du R9 FM Prise de contact avec le Centre Amis d'Afrique Visite au CTA et au CDT de l'Hôpital Communautaire Visite à MSF Hollande: prise en charge de la TB-MR Mercredi le 13 Juin 2012 Préparation du programme de la session de formation TB-MR De- briefing de la mission du Dr Trébucq au PNLT Organisation de la session de formation TB-MR au PNLT Jeudi le 14 Juin 2012 Organisation de la session de formation TB-MR à l'Institut Pasteur Prise de contact avec le Secrétaire Exécutif du Comité Scientifique et de Validation des Protocoles de Recherche (CSVPR) de la Faculté des Sciences de la Santé de l'Université de Bangui. Préparation de la session de formation TB-MR Vendredi le 15 Juin 2012 Organisation de la session de formation TB-MR CNHUB et CTA Discussions avec le PNLT et l'Investigateur Principal sur les modalités de présentation du protocole d'étude TB-MR au CSVPR - Préparation de la session de formation TB-MR Samedi le 16 Juin 2012 Préparation de la session de formation TB-MR Préparation du protocole TB-MR pour le Comité d'Ethique Dimanche le 17 Juin 2012 Préparation du protocole TB-MR pour le Comité d'Ethique Lundi le 18 Juin 2012 Préparation du protocole TB-MR pour le Comité d'Ethique Session de formation TB-MR (I jour) Mardi le 19 Juin 2012 Préparation du protocole TB-MR pour le Comité d'Ethique Session de formation TB-MR (II jour) Mercredi le 20 Juin 2012 Préparation des outils de collecte des données pour le PNLT Session de formation TB-MR (III jour) Jeudi le 21 Juin 2012 Discussion sur les outils de collecte des données de labo au LNR/TB Session de formation TB-MR (IV jour) Vendredi le 22 Juin 2012 Briefing avec le chef LFA R9 FM Finalisation des outils de collecte des données Samedi le 23 Juin 2012 Rédaction du guide TB-MR (adaptation du protocole d'étude) Lundi le 25 Juin 2012 Visite au pavillon de phtisiologie du CNHUB (adaptation des locaux, circuit du malade, tâches de l'équipe de recherche) Debriefing avec l'équipe YB-MR Préparation présentation ppt pour le comité d'éthique Mardi le 26 Juin 2012 Briefing sur le programme d'analyse du contrôle de qualité labo au LNR/TB Mercredi le 27 Juin 2012 Finalisation du guide TB-MR Jeudi le 28 Juin 2012 Départ pour Vérone Liste des personnes/organisations consultées Ministère de la Santé S.E. M. Jean-Michel Mandaba, Ministre de la Santé, de la Population et de Lutte vs SIDA Dr Marie-Madeleine Hoonaert N'Kouet, DG de la Population et de lutte contre les IST, le SIDA, et la tuberculose Dr Aristide Désiré Komangoya Nzonzo, Coordonnateur PNLT Dr Olivia Bénédicte Mbitikon, Expert TB-MR, TB/VIH M. Alain Nguizo Kpatako, Comptable Institut Pasteur Dr Mirdad Kazanji, Directeur de l'Institut Pasteur Dr Fanny Minime-Linoupou, Centre national de référence pour les mycobactéries, IP M Germain Zandanga, Technicien LNR/TB M François Yango, Technicien LNR/TB Ambassade de France M. J. Vuillaume, 1er Conseiller Ambassade de France M. Didier Niewiadowski, Conseiller de Coopération et d'Action Culturelle M. Xavier Hénaut, Adjoint du Conseiller du SCAC M. El Hadj Abdel-Karim Zakaria, Directeur Dr Albert Ignaleamoko, pneumologue, Chef de service Dr Chrysostome Gody, Directeur du Complexe Pédiatrique de Bangui M. Charles Issa, Technicien supérieur de santé, Adjoint au Chef de service M. François-Xavier Denangaye, Assistant de santé, Major Dr. Olivier Camelique, Coordonnateur Médical Dr. Yvon Mbangui, Responsable de terrain CDT Amis d'Afrique M. Gédéon Doraboy-Senam, IDE en charge des TB Dr Bernard Bessanguem, Médécin Dr Yves Médard Wali, Médécin Hôpital Communautaire Dr Valentin Fikouma, Infectiologue, Directeur du CTA M. Marc Yaguere, Assistant de Santé, Major du CDT Dr Nicolas Yves Pierre Alexandre, Coordonnateur Médical Dr Till Kinkel, Conseiller Médical OCA (entretien tèléphonique) Comité Scientifique et de Validation des Protocoles de Recherche (CSVPR) de l'Université de Bangui. Dr Narcisse Patrice Komas, Secrétaire Exécutif Dr Habakkuk Yuno, PWC, LFA FM R9. Liste du personnel du comité scientifique TB-MR en RCA FONCTIONS
TELEPHONE
[email protected] Référent Clinique Coordonnateur du [email protected] Komangoya-Nzonzo Dr Olivia [email protected] 75.50.85.22 Mbitikon Mr Jean Pierre Assistant TB-MR/TB- [email protected] Attaché de recherché [email protected] Lingoupou M Yvon Ngana [email protected] Collecte des Données Livrables associés à la mission 6a : Protocole de prise en charge de la TB-MR en RCA PROGRAMME DE RENFORCEMENT
REPUBLIQUE CENTRAFRICAINE
DE LA STRATEGIE HALTE
UNITE-DIGNITE-TRAVAIL
A LA TUBERCULOSE
Protocole de prise en charge
de la tuberculose multi-résistante (TB-MR)
(9 mois courte durée)
Protocole de recherche coordonné par l'Union
Le protocole de recherche………………………………………………….3
2 – Pays participant à l'étude………………………………………………………4 3 – Critères d'inclusion, de non-inclusion……………………………………. ….6 4 – Régime thérapeutique………………………………………………………….8 5 – Organisation des soins et observance…………………………………………11 6 – Suivi du traitement……………………………………………………………12 8 – Identification et prise en charge des effets secondaires………………………15 9 – Enregistrement, monitoring et rapports……………………………………… 17 9.1 Définitions, jugement principal……………………………………… 17 9.2 Formulaires et outils de déclaration…………………………………. 19 10 – Encadrement international…………………………………………………. 20 10.1 Comités scientifiques………………………………………………. 20 10.2 Audit externe indépendant…………………………………………. 21 11 – Ethique……………………………………………………………………… 21 Acteurs des différents pays……………………………………………. 22 Description des tâches…………………………………………………. 23 Feuille d'information pour le patient…………………………………. 26 Formulaire de consentement…………………………………………. 27 Formulaire de non-inclusion…………………………………………. 28 Echelle ANRS de Cotation de la Gravité des Evénements Indésirables chez l'adulte……………………………………………… 29 Préambule

Le Programme National de Lutte contre la Tuberculose (PNLT) de la RCA pilote une recherche –
action sur un protocole court de 9 mois comme schéma de traitement de la tuberculose multi résistante (TB-MR). Ce document régit les conditions de dépistage et de prise en charge de la TB-MR en République Centrafricaine; il est basé sur le protocole d'étude pour l'évaluation de la tolérance et de l'efficacité d'un traitement court de 9 mois pour les patients atteints de tuberculose multi- résistante discuté à Yaoundé en mars 2012 et que L'Union coordonne dans 9 pays. Il s'agit d'une étude observationnelle qui consistera à suivre l'évolution sous traitement court de 9 mois et le résultat thérapeutique de patients présentant une tuberculose pulmonaire multi- résistante (MDR) – c'est-à-dire dont les bacilles sont résistants à au moins la rifampicine et l'isoniazide. Le suivi à 12 et 24 mois après la fin du traitement évaluera le taux de rechutes. Le Protocole de Recherche
1 - Rationnel
En 2010, Van Deun A et al.1 ont publié les résultats d'un régime de 9 mois utilisé pour traiter les patients MDR dans la partie du Bangladesh soutenue par l'Action Damien : gatifloxacine, clofazimine, éthambutol et pyrazinamide tout du long, supplémentés par prothionamide, kanamycine, et isoniazide à forte dose durant les 4 mois de la phase intensive de traitement (4KmGfxPtoHCfzEZ/5GfxCfzEZ).2 Ce traitement a donné un taux de guérison sans rechute de 87,9% (IC 95% : 82,7 % - 91,6%) chez 206 patients n'ayant jamais reçu de traitement de seconde ligne auparavant. Depuis mai 2008, au Cameroun et au Bénin, un régime standardisé sur 12 mois est utilisé pour le traitement des MDR jamais traités auparavant avec des médicaments de deuxième ligne : 4KmGfxPtoHCfzEZ /8 GfxPtoCfzEZ. Les résultats préliminaires sont excellents : au Cameroun, sur les 90 premiers patients, 84 (93%) sont guéris et 6 (7%) sont décédés avant la fin de leur 1 Van Deun A, Maug A K J, Hamid Salim M A, Das P K, Sarker M R, Daru P, Rieder H L. Short, highly effective and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Sep 1;182(5):684-92 2 Km=Kanamycine, Gfx=Gatifloxacine; Pto=Prothionamide; H=Isoniazide; Cfz=Clofazimine; E=Ethambutol; traitement ; au Bénin, sur 23 patients, 22 (96%) sont guéris et 1 (4%) est décédé. Au Niger, avec le même régime mais sans la prothionamide en deuxième phase, sur 65 malades, 58 (89%) sont guéris, 6 (9%) sont décédés et un seul (2%) a été Perdu de vue. Jusqu'à présent, dans les 3 pays, il n'y a ni échec, ni rechute. Les dernières directives internationales pour le traitement des MDR publiées par l'OMS en 2011 recommandent d'utiliser un régime thérapeutique d'une durée minimale de 20 mois, dont 8 mois avec injections d'un aminoglycoside autre que la streptomycine, pour les patients MDR qui n'ont jamais été traités au préalable pour une tuberculose multirésistante.1 Le taux de succès thérapeutiques avec ces régimes se situe entre 55% et 65% ; le taux de « Perdus de vue » avant la fin du traitement est élevé (15% à 20%), en relation avec la longueur du traitement et les effets secondaires des médicaments. Quelques rares pays ont de meilleurs taux de succès, mais toujours inférieurs à ceux obtenus avec les traitements courts. Selon le système d'évaluation GRADE utilisé par l'OMS, la force de cette recommandation sur la durée du traitement est qualifiée de « faible » et de « very low quality evidence », c‘est à dire que les données scientifiques pour l'étayer sont de mauvaise qualité. Ce même document souligne que les données utilisées pour arriver à cette recommandation « ne sont peut-être pas généralisables pour toutes les populations selon que la prévalence de la résistance est haute ou Le temps est donc venu, tout en respectant les grandes lignes des recommandations de l'OMS, de promouvoir l'utilisation des régimes courts au niveau national dans un plus grand nombre de pays où, comme au Bangladesh, Bénin, Cameroun et Niger, la circulation des antituberculeux de deuxième ligne est très faible. La rapidité de la négativation bactériologique des crachats est telle qu'il est souhaitable d'utiliser la même durée de traitement qu'au Bangladesh, c'est-à-dire 9 mois. Pour documenter de manière non contestable l'efficacité de ces traitements courts, il sera nécessaire de collecter de manière scientifique irréprochable des informations sur le suivi et le résultat de ces traitements. C'est pour cet objectif que nous souhaitons participer à l'étude internationale coordonnée par L'Union. 1 WHO Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Update 2011. WHO/HTM/TB/2011.6 2 – Pays participant dans l'étude
Les pays souhaitant participer à cette recherche sont : Bénin, Burkina Faso, Burundi, Cameroun, Côte d'Ivoire, Niger, République Centrafricaine, République Démocratique du Congo, Rwanda. Le tableau ci-dessous récapitule les nombres de patients MDR diagnostiqués et traités en 2011 et ceux attendus pour la première année et les deux ans de l'étude. Total des
traités
Attendus attendus
Pour la RCA la situation est un peu particulière car les malades MDR sont diagnostiqués mais non encore traités, faute de médicaments de deuxième ligne. Le recrutement se fera sur 2 ans et il est prévu d'inclure 40 malades en RCA, 1.000 sur l'ensemble des pays. On attend un taux de guérison sans rechute à 12 et à 24 mois supérieur à 80%. Cet effectif est largement suffisant pour montrer la supériorité du régime court proposé par rapport au régime de 20 mois minimum dont le taux de guérison sans rechute se situe entre 55% Les principaux acteurs des pays sont nommés dans l'Annexe 1, et le rôle de chacun dans 3 - Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères de culture et de tests de sensibilité aux médicaments
1. Autant que possible, tous les cas de retraitement (échecs de cat 1, rechutes de cat 1, reprises de traitement de cat 1) avant la mise sous catégorie 2 2. Autant que possible, tous les cas d'échecs, rechute et reprise de traitement après la cat 2 3. Autant que possible, tous les sujets contact symptomatiques des cas de TB-MR confirmée Diagnostic de la TB-MR
Pour tous les patients satisfaisant les critères précédents, un bulletin de demande de culture et antibiogramme sera rempli par le CDT en charge du malade. Il y aura deux cas de figure :
Patient résident à Bangui : deux échantillons de crachat frais seront récoltés (un lors du premier contact et le deuxième le lendemain matin) dans deux crachoirs classiques et envoyés au LNR/TB en demandant : culture conventionnelle et antibiogramme, GeneXpert et/ou Hain.
Patient résident loin de Bangui : deux échantillons de crachat frais seront récoltés (un lors du premier contact et le deuxième le lendemain matin) dans deux tubes Falcon de 50cc avec une solution de CPC à 1% selon la procédure suivante : o Etiqueter soigneusement le tube (avec une étiquette adhésive type leukoplast ou du papier couvert par un ruban adhésif) et écrire un numéro unique dans chaque tube ; reporter les donnés dans un registre avec le n. d'identification et les coordonnés du patient ; pour le n. d'identification prendre le code de la ville, l'année (p.e. 12) et le numéro séquentiel (p.e. 001) pour chaque échantillon avec l'extension « A » ou « B » pour indiquer le deux échantillons du même patient collectés dans deux jours successifs. Ces numéros ne seront plus jamais utilisés ; si d'autres échantillons du même patient sont collectés par la suite ils auront un autre n°. d'identification. o Garder les tubes avec le CPC avec ou sans crachats toujours à température ambiante avant de les acheminer à Bangui sans dépasser les 4 semaines entre la collecte et la date d'arrivé estimée. o Le colis de tubes sera envoyé en utilisant le moyen de transport le plus rapide pour Bangui (agences de voyage) • emballer les tubes un par un avec du papier absorbant (papier hygiénique) • enrober complètement les tubes avec du coton • les placer dans une enveloppe en plastique robuste et la fermer hermétiquement à la flamme • placer l'enveloppe dans un carton solide en ajoutant du matériel absorbant • annexer dans le colis une liste des échantillons • fermer hermétiquement le carton avec du ruban adhésif et placer l'étiquette avec l'adresse de l'Institut Pasteur de Bangui. On demandera le Hain test dans le bulletin et la culture classique si le Hain se révèle positif (GeneXpert n'est pas exécutable sur les crachats conservés sous CPC). Les tubes et les solutions seront préparés au LNR selon les modalités suivantes : - tubes: stériles, coniques en plastique, de 50 ml (type Falcon), gradués - ne pas réutiliser les tubes - solution CPC 1%: dissoudre 20 g de sel (NaCl) et 10 g de poudre CPC dans 1000 ml d'eau distillée et mettre en autoclave ; garder à température ambiante pour éviter la précipitation et l'inactivation (la durée de vie de la solution est de 1-2 ans) ; remplir avec 5 ml de solution par 50 ml de tube en asepsie. Les tubes avec les solutions préparés pourront être acheminés vers les CDT d'origine des malades suspects. Une chaine de froid n'est pas nécessaire dans ces conditions. Les résultats des tests moléculaires seront disponibles rapidement (2 heures pour le GeneXpert et moins d'une semaine pour le Hain) : en cas de résistance démontrée à la Rifampicine les malades seront considérés confirmés et mis sous traitement. Toutefois seuls les malades avec résistance confirmée à rifampicine et isoniazide par la Hain test seront inclus dans l'étude. NB : Pour tout malade avec TB-MR confirmée deux tubes Falcon étiquetés et avec CPC 1% seront envoyés à l'IMT d'Anvers par le LNR de Bangui selon les mêmes modalités précédemment décrites (voir chap 7 : bactériologie). Institut de Medécine Tropicale Unité de Mycobacteriologie Nationalestraat 155 2000 Anvers Belgique tel. 32 3 2476503 La culture classique pourra confirmer par la suite le profil de chaque malade et ce résultat sera noté dans le fiche de traitement. Critères d'inclusion au traitement TB-MR
Parmi les cas MDR identifiés et confirmés par le Laboratoire National de Référence seront
- ceux qui n'ont jamais été traités avec des médicaments de deuxième ligne pendant
plus d'un mois ; - les patients qui résident ou s'engagent à résider sur le lieu de traitement jusqu'à la fin
de leur traitement ; - ceux qui signent le formulaire de consentement pour entrer dans ce protocole.
Le traitement pourra être initié avant le résultat du test de sensibilité si la probabilité de MDR est très forte ; les malades ayant une souche prouvée MDR seront inclus dans l'étude, les autres seront analysés séparément, y compris ceux qui sont résistants uniquement à la rifampicine. Seront exclus de cette étude : - les patients mineurs,
- les patients XDR,
- les patients qui ont reçu un antituberculeux de deuxième ligne pendant plus d'un
- les femmes enceintes à cause de la kanamycine,
- les patients connus pour avoir une hypersensibilité à l'un des médicaments utilisé,
- tout patient qui, selon l'Investigateur principal, présente des problèmes médicaux
et/ou sociaux qui rendent dangereuse sa participation à l'étude, - les patients ayant à l'ECG avant mise au traitement un espace QT > 500 ms.
Une fiche de renseignements sera remplie pour chaque cas non inclus, expliquant en détail les raisons de la non-inclusion (Annexe 6). On proposera aux patients MDR qui ne remplissent pas les critères d'inclusion un traitement correspondant aux normes du PNT ou aux directives du document "WHO Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011 update. WHO/HTM/TB/2011.6". Les patients inclus comme les non-inclus dans l'étude recevront un traitement MDR gratuit. Cette étude de cohorte sera réalisée dans le cadre des activités du Programme National contre la Tuberculose (PNT). La décision d'inclure ou non le patient sera prise par l'Investigateur principal (IP) de l'étude. 4 – Régime thérapeutique
Le régime court utilisé actuellement au Cameroun et au Bénin est semblable à celui du Bangladesh. Il diffère cependant sur 2 points : 1) pour diminuer encore le risque d'échec les thioamides sont prescrites pendant toute la durée du traitement (au lieu de ne les utiliser que pendant la phase intensive) ; 2) pour diminuer le risque de rechute la phase de continuation est prolongée sur 8 mois au lieu de 5. Ces modifications par rapport au régime court initial ont été décidées alors que les résultats du Bangladesh étaient connus mais non encore publiés, et qu'il y avait urgence à proposer un régime efficace à titre compassionnel qui soit approuvé par les autorités. Quand on analyse l'évolution sous traitement et particulièrement les taux de conversion des cultures, nous sommes confiants que le régime peut être raccourci à 9 mois, comme au Bangladesh (89% ont une culture négative à la fin du 2ème mois, 94% au mois 3). De plus, il n'y a aucun échec et il est inutile de garder la prothionamide, antituberculeux extrêmement mal toléré, pendant la phase secondaire. Un nouvel élément est apparu brutalement en 2011 : la gatifloxacine a été bannie du marché indien et n'est plus produite dans ce pays. Dans la présente étude, elle sera remplacée par une autre fluoroquinolone de 4ème génération, la moxifloxacine (Mfx). La Mfx a été très étudiée ; son efficacité bactéricide est au moins équivalente à celle de la gatifloxacine ; elle a été davantage utilisée pour le traitement des MDR que la gatifloxacine, mais jamais dans un traitement court ; elle coûte un peu plus cher, raison qui ne l'avait pas fait retenir jusqu'à présent. On ne s'attend pas à des différences de résultats en remplaçant la gatifloxacine par la moxifloxacine. En tenant compte des éléments ci-dessus, il a été décidé que le régime utilisé sera d'une durée de 9 mois, avec une phase intensive de 4 mois (4KmMfxPtoHCfzEZ) suivie par une phase de continuation de 5 mois (5MfxCfzEZ). Le régime utilisé sera : 4KmMfxPtoHCfzEZ/5MfxCfzEZ
La phase de continuation commencera au mois 5 après que 2 frottis de crachats du matin aient été trouvés négatifs. La conversion sera confirmée par culture. Si le frottis de l'examen direct est toujours positif à la fin du 4ème mois, la phase intensive sera poursuivie pour un maximum de 2 mois avec évaluation mensuelle. Cependant en raison de la toxicité cumulative des aminosides, la kanamycine ne sera donnée que 3 fois par semaine durant cette phase de prolongation. La durée de la phase de continuation restera fixée à 5 mois, quelle que soit la durée de la phase intensive. Les patients qui n'auront pas répondu d'un point de vue bactériologique et dont l'état clinique ne s'est pas amélioré seront classés comme « Echec », le régime standardisé sera arrêté et un régime personnalisé sera institué (voir 9.1 Définitions). Il faut noter que chaque antituberculeux du régime court proposé ici est inscrit sur la liste des médicaments recommandés par l'OMS pour le traitement des MDR et est largement utilisé pour cette indication dans le monde.1 Le dosage de chaque produit en fonction du poids du patient est donné dans le Tableau 2. Tableau 2. Dosage des médicaments en fonction du poids
Moxifloxacine (400 1/2 Prothionamide (250 2 Isoniazide (300 mg) Pyrazinamide (400 2 § Les patients âgés de 45 ans ou plus recevront un maximum de 750 mg par jour; la kanamycine sera donnée de manière intermittente (3 fois par semaine) en cas de prolongation de la phase intensive de traitement. 1 WHO Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2008.402 5 – Organisation des soins et observance
Modèle d'administration du traitement
Le Comité Scientifique se réunit à la demande de l'Investigateur Principal pour décider l'inclusion des cas. Le traitement sera administré à l'Unité TB-MR du pavillon de phtisiologie du CNHUB de L'Unité TB-MR consiste en :
un service ambulatoire géré par un infirmier chargé de l'administration quotidienne du traitement et des contrôles cliniques, bactériologiques et biologiques mensuels.
un service d'hospitalisation supervisé par le référent clinique
un stock climatisé pour la conservation des médicaments L'attaché de recherche supervisera l'Unité TB-MR au moins une fois par mois et chaque fois que les conditions des malades le nécessitent et rendra compte à l'Investigateur Principal. Lors de la première consultation, le major et l'attaché de recherche auront un entretien avec le malade sur les points suivants :
explication détaillée de la feuille d'information
signature de la fiche de consentement Option 1 : hospitalisation pendant la phase intensive pour les malades ayant des mauvaises conditions cliniques ; traitement en ambulatoire avec TDO quotidien pendant la phase de Option2 : traitement en ambulatoire avec TDO quotidien pendant toute la durée du traitement en cas d'impossibilité à assurer l'hospitalisation. Parce que le nombre de comprimés à avaler est très élevé, que les effets secondaires notamment gastro-intestinaux sont fréquents et qu'il faut à tout prix éviter le développement de l'ultra- résistance (XDR), la règle de base est de rendre obligatoire le traitement directement observé (TDO) pendant tout le traitement. Au moins une fois par mois et chaque fois que les conditions cliniques de quelques patient le demandent, l'attaché de recherche en charge des MDR verra le patient et le référera à l'Investigateur Principal (IP) s'il y a des problèmes qui dépassent ses capacités. Tout effet secondaire sera documenté avec précision lors de cette consultation mensuelle (ou entre les visites si nécessaire) et traité. Un soutien social sera donné aux patients au cas par cas ; il associera tout le staff du projet MDR ainsi que le service social. Une attention particulière sera accordée aux coûts liés au transport quotidien pour le TDO. De plus, le staff médical sera joignable par téléphone en cas d'urgence ou de problème social imprévu. L'adresse de chaque patient, lieu de résidence et numéro de téléphone sera noté sur la Fiche personnelle de traitement du malade, ainsi que les coordonnées d'un garant. L'habitation du patient sera visitée au début du traitement pour s'assurer de l'exactitude des informations recueillies et pouvoir retrouver la maison en cas de besoin. Les patients absents à un rendez-vous seront contactés si possible d'abord par téléphone ; en cas d'échec une visite à domicile sera faite pour connaître la raison de l'absence au traitement, prévenir d'autres irrégularités et renforcer l'adhérence au traitement. 6 - Suivi du traitement
Le Tableau 3 indique les évaluations cliniques et paracliniques, y compris le monitoring des
effets secondaires, à réaliser systématiquement au début et en cours de traitement. Ces examens seront gratuits. Le rythme de ces évaluations est impératif ; si le patient présente des troubles nécessitant des examens particuliers en dehors de la période prévue, ceux-ci seront répétés autant que nécessaire. Le management des MDR sera suivi chaque mois par l'attaché de recherche qui en a la charge. La supervision de l'Investigateur principal aura lieu tous les deux mois en discutant des dossiers individuels. En cas de problème imprévu, le rythme des monitorings et supervisions sera adapté. Toutes les supervisions seront documentées. Comme indiqué dans le Tableau 3, la surveillance sera poursuivie jusqu'à 12 et si possible 24 mois après que le patient ait été déclaré « Guéri » afin de documenter les rechutes. Tableau 3. Suivi des patients MDR durant leur traitement (M = Mois)
M0 M1 M2 M3 M4 M5
M6 M7 M8 M9 M15 M21 M27 M33
Evaluation clinique
Frottis de crachat
Culture de crachat
Audiogramme
Radio pulmonaire
Créatinine sérique
Potassium sérique
Dosage de la TSH
SGOT, SGTP
Test de grossesse
*Si l'ECG de départ montre un espace QT > à 500 ms, le malade ne recevra pas de moxifloxacine. L'ECG sera refait systématiquement au cours de la première semaine après la mise au traitement, et plus tard en cas de suspicion clinique d'une complication cardiaque (en particulier de trouble du rythme cardiaque) Les patients MDR co-infectés par le VIH seront référés au service du VIH/sida pour une éventuelle mise sous ARV, comme pour les autres cas de tuberculose, et selon les règles de la politique nationale. On fera particulièrement attention aux effets secondaires des traitements combinés ARV / MDR.
7 - Bactériologie
Les tests bactériologiques suivants seront réalisés au Laboratoire National de Référence : frottis, cultures ; Line Probe Assays (Test de Hain), Xpert MTB/RIF seront bientôt installés et utilisés dès que possible. A chaque visite, comme indiqué dans le tableau 2, un crachat du réveil sera récolté pour chercher des bacilles alcoolo-acido résistants (BAAR) (et un deuxième sur le champ à la fin des phases intensive et de continuation). On donnera aux patients un crachoir la veille pour qu'ils puissent recueillir leur crachat du petit matin. Toutes les souches isolées lors de cette étude seront envoyées au Laboratoire supranational d'Anvers pour confirmer l'identification de l'espèce et la sensibilité de la souche aux différents antituberculeux, y compris de deuxième ligne (en particulier kanamycine et fluoroquinolone). Toutes les souches y seront aussi conservées pour toute la durée de l'étude. En cas d'échec ou de rechute, de nouveaux tests de sensibilité seront réalisés avec détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) des fluoroquinolones et des injectables de 2ème ligne pour la souche initiale et celle de la rechute/échec. Une étude des empreintes génomiques sera réalisée sur la souche originale et sur celle ayant causé la rechute/échec afin de distinguer les réinfections et erreurs d'identification. Les prélèvements initiaux seront conservés dans l'alcool à concentration 8 - Identification et prise en charge des effets secondaires
Le monitoring des effets secondaires, y compris les évaluations cliniques et paracliniques pour tous les patients inclus dans l'étude, est décrit dans le Tableau 3. Le tableau 4 liste les effets secondaires des différents médicaments et indique la conduite à tenir. Tableau 4. Stratégies de prise en charge des effets secondaires les plus fréquents
Effets
Stratégies de management suggérées
secondaires
suspectée
1. Pto devrait être évitée pendant la grossesse La capréomycine peut tératogéniques avoir le même risque 2. K devrait être évité pendant la grossesse mais c'est l'injectable de choix si on ne peut éviter d'un injectable. 2. Diminuer la dose d'isoniazide si cela ne compromet pas le régime thérapeutique. 1. Documenter la perte auditive. Les patients ayant déjà 2. Donner la Km en doses intermittentes si la négativation n'est pas encore intervenue. 3. Envisager d'arrêter la Km si cela survient après peuvent présenter des négativation des frottis. hypo-acousies en début de traitement. H, Mfx, Pto
1. Arrêter le médicament suspect pour une courte période (1-4 semaines) jusqu'à ce que les désordres psychotiques soient contrôlés. continuer le traitement 2. Initier une thérapie antipsychotique. antipsychotique pendant 3. Diminuer la dose du médicament suspect si tout le traitement MDR. cela ne compromet pas le régime, sauf pour la moxifloxacine qu'il ne faut pas diminuer. 1. Conseils individualisés. 2. Diminuer la dose du médicament suspect si cela ne compromet pas le régime. Hypothyroïdisme 1. Commencer le traitement à la thyroxine. et Pto, Cfz, H, 1. Evaluer
déshydratation, En cas d'abdomen aigu, la clofazimine doit être 2. Initier une thérapie anti-émétique 3. Diminuer la dose du médicament suspect si cela ne compromet pas le régime. 4. Arrêter la Pto en cas de très grande L'heure de la prise des 2. Arrêter Pto pour une courte période (ex: un à antiacides doit être bien réfléchie pour ne pas 3. Diminuer la dose du médicament suspect si cela ne compromet pas le régime, voir l'arrêter si cela se poursuit en phase de continuation. antituberculeux (prendre 2 heures avant ou 3 heures antituberculeux). Stratégies
management Commentaires
secondaires
suspectée suggérées
Z, H, Pto, E,
1. Arrêter tout le traitement en attendant la résolution du problème. hépatiques doivent être 3. Réintroduire les médicaments, un par un selon analyses pour trouver l'ordre Mfx,E,Pto,H et Z en surveillant la fonction hépatique 4. Réfléchir à la possibilité de suspendre définitivement l'agent causal. Toxicité rénale 1. Arrêter la Km 2. Considérer la possibilité d'un intermittent 2 ou 3 fois par semaine si le patient le tolère (surveiller la créatininémie). 3. Ajuster tous les médicaments en fonction de la clearance de la créatinine) 1. Arrêter la moxifloxacine et la remplacer par la lévofloxacine à fortes doses ECG ci-dessus) Tendinite 1. Arrêter la moxifloxacine et la remplacer par la lévofloxacine à fortes doses Névrite optique 2. Référer le patient à un ophtalmologiste 1. Traiter avec des anti-inflammatoires non 2. Diminuer la dose du médicament suspect si cela ne compromet pas le régime. urique peut-être élevé à cause du Z. L'allopurinol ne semble pas corriger le niveau d'acide urique dans de tels cas. Pour la moxifloxacine, les recommandations particulières suivantes sont importantes : - si l'ECG de départ montre un espace QT > à 500 ms, le malade ne recevra pas de
moxifloxacine. Si ce n'est pas le cas, l'ECG sera systématiquement refait dans la première semaine après la mise au traitement et ultérieurement en cas de suspicion clinique d'une complication cardiaque (en particulier de trouble du rythme cardiaque) : si l'espace QT est > 450 ms, on fera si possible un monitoring sur 24 heures de l'ECG (Holter monitoring) avant de prendre une décision, sinon le traitement sera modifié et la moxifloxacine pourrait être remplacée par la lévofloxacine à forte dose ; - autrement les effets secondaires gravissimes sont très rares : hépatite sévère, réactions
cutanées bulleuses à type de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell. Il faudra s'assurer des critères d'imputabilité des effets secondaires avant de les attribuer aux antituberculeux. Ces effets secondaires seront systématiquement notés dans le dossier des patients et gradués de 1 à 4 selon l' « Echelle ANRS de Cotation de la Gravité des Evénements Indésirables chez l'adulte » donnée en Annexe 7.
9 – Enregistrement, monitoring et rapports
9.1 Définitions, jugement principal
Les définitions suivantes seront appliquées dans le cadre de cette étude : a) Enregistrement du cas basé sur l'histoire d'un traitement antérieur:1
Nouveau cas : patient qui n'a jamais été traité pour une tuberculose ou qui n'a jamais pris des
antituberculeux pendant plus d'un mois. Rechute : patient qui a été traité pour tuberculose par un régime de primo-traitement, a été
déclaré « Guéri » ou « Traitement terminé » et est à nouveau diagnostiqué tuberculeux avec une bactériologie (frottis ou culture) positive. Rechute de retraitement : patient qui a rechuté après un régime de retraitement.
Echec nouveau cas : patient qui, sous primo traitement, est frottis positif à 5 mois ou plus tard au
cours de son traitement. Echec retraitement : patient sous régime de retraitement qui est frottis positif à 5 mois ou plus
tard au cours de son retraitement. Reprise de traitement : nouveau patient à frottis positifs qui reprend le traitement après une
interruption de plus de 2 mois consécutifs (a été déclaré « Perdu de vue »). Reprises de traitement multiples : un patient qui revient frottis positifs après avoir été plus
d'une fois « Perdu de vue ». Autre : patient qui ne rentre dans aucune des catégories ci-dessus.
b) Résultats de traitement MDR (adapté de 1)
1 World Health Organization, The Union, KNCV. Revised international definitions in tuberculosis control. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(3): 213-215. Guéri : patient qui a terminé son traitement MDR selon le protocole du programme et a au moins
5 cultures négatives au cours des mois qui suivent la dernière culture positive. A cause de la courte durée de ce traitement, la période suivant l'arrêt de la chimiothérapie a été incluse pour l'évaluation. L'absence de rechute sera documentée aux mois 6, 12, 18 et 24 après la fin du Traitement achevé : un patient MDR qui a terminé son traitement selon le protocole, mais qui
n'entre pas dans la définition des guéris ni des échecs par manque d'examen bactériologique. Décédé : patient MDR qui décède avant la fin de son traitement MDR, quelle qu'en soit la raison.
Echec2 : patient MDR qui nécessite un changement de traitement (défini comme deux
médicaments ou plus devant être remplacés) ou dont le traitement est arrêté sur décision médicale à cause : 1) d'un manque de réponse bactériologique (frottis et/ou culture) accompagnée d'un manque d'amélioration clinique après 6 mois de traitement ; ou 2) d'une dégradation bactériologique et clinique après une réponse initiale et au minimum 6 mois de traitement ; ou 3) d'effets secondaires graves. Perdu de vue : patient MDR qui a interrompu son traitement pendant plus de 2 mois consécutifs,
sans accord médical. Rechute : patient qui a été traité pour MDR, a été déclaré « Guéri » ou « Traitement terminé » et
qui a au moins une culture positive durant le suivi post traitement ; sauf si on peut prouver que la souche responsable de la rechute est différente de l'initiale par les techniques moléculaires. Transféré : patient MDR qui a été transféré dans une autre unité de traitement et dont on ne
connaît pas le résultat de traitement. 1 Laserson KF, Thorpe L, Leimane V, Weyer K, Mitnick C, Riekstina V, Zarovska E, Rich ML, Fraser H, Alarcon, E, Cegielski P, Grzemska M, Gupta R, Espinal M Speaking the Same Language: Treatment Outcome Definitions for Multidrug-Resistant Tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9(6):640–645 2 Chiang C-Y, A Van Deun, A Trébucq, E Heldal, JA Caminero, N Aït-Khaled Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a proposed definition of the outcome "failure". Accepted for publication in Int J Tuberc Lung Dis c) Jugement principal
Le succès de ce traitement sera jugé sur le pourcentage de malades inclus qui seront déclarés « Guéris » et qui ne présenteront pas de rechute 12 mois après l'arrêt du traitement. Les raisons pour les malades non-inclus seront présentées. Les résultats des malades en échec, perdus de vue, décédés, transférés, seront présentés 9.2 Formulaires et outils de déclaration
Des « Fiches de traitement » spécifiques pour les MDR sont créées. Un registre électronique utilisant le logiciel EpiData (version 3.1, EpiData Association, Odense, Denmark, http://www.epidata.dk) sera renseigné à partir des Fiches de traitement. Pour réduire les erreurs de saisie, les champs d'entrée seront restreints à des valeurs prédéterminées et saisies deux fois pour être validées. Monitoring trimestriel (1er mai ; 1er août, 1er novembre ; 1er janvier) (Annexe 3)
• Le recrutement sera rapporté par trimestre • Les résultats de la bactériologie seront rapportés selon le mois de traitement (frottis et cultures séparément) • Les résultats de traitement seront rapportés par cohortes de 3 mois • Les effets secondaires des médicaments seront notés sur la Fiche de traitement et décrits dans le dossier en donnant à chacun d'eux une note selon le barème ci-dessous (Annexe 7) : o Degré 1 : mineur, pas d'interruption o Degré 2 : modéré, interruption temporaire o Degré 3 : Sévère : interruption définitive o Degré 4 : Danger de mort • Les stocks et commandes de médicaments seront rapportés sur un tableau Le taux de rechute sera calculé 12 mois et si possible 24 mois après la fin du traitement. 10 - Encadrement national et international
10.1 Comités scientifiques
a) Comité Scientifique National Dans chaque pays, un comité scientifique composé de membres nationaux et internationaux sera chargé du suivi de l'étude, pour évaluer la qualité et la complétude des données, répondre à tout problème clinique ou organisationnel qui pourrait compromettre son bon déroulement. Le comité est composé comme suit : Membres nationaux de la RCA : • L'investigateur principal : Dr Valentin Fikouma • Le référent clinique : Dr Albert Ignaleamoko • Le coordonnateur national du programme tuberculose : Dr Aristide Désiré Komangoya-Nzonzo • L'expert TB-MR du PNLT : Dr Olivia Bénédicte Mbitikon • Le responsable du laboratoire de référence : Fanny Minime Lingoupou • L'attaché de recherche : Jean Pierre Tenegbia • L'informaticien : Yvon Ngana Membres internationaux : • Pr. Nadia Aït-Khaled, Pneumologue, Algérie • Pr. Hans Rieder, Consultant de L'Union • Dr. Armand Van Deun, Institut de Médecine Tropicale d'Anvers • Dr. Muriel Vray, Institut Pasteur de Paris • Pr Brigitte Gicquel, Institut Pasteur de Paris • Dr. Arnaud Trébucq, Consultant de L'Union b) Comité Scientifique International Il sera composé des Investigateurs principaux de chaque pays et des membres internationaux cités L'Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires (L'Union) assurera la coordination de ces études. Des réunions avec les principaux responsables de chaque pays seront régulièrement organisées par L'Union. Chaque pays sera visité 2 fois par an par deux membres du Comité scientifique international : un du Nord et un du Sud ne résidant pas dans le pays visité. Le rapport trimestriel de chaque pays sera diffusé aux autres, ainsi que les rapports des visites par les membres du Comité Scientifique International. La réunion du Comité Scientifique International sera organisée au minimum chaque année en marge de la Conférence Mondiale de 10.2 Audit externe indépendant
Un audit externe indépendant, composé d'acteurs non impliqués dans la réalisation de ce travail, sera créé pour vérifier de manière tout à fait indépendante la conformité des actions avec le protocole et l'exactitude des données collectées. L'OMS sera sollicitée pour organiser et prendre en charge cet audit qui rapportera ses résultats au Comité Scientifique International. 11 – Ethique
Le protocole sera soumis au Comité d'éthique de chaque pays ainsi qu'à celui de L'Union. Le protocole sera officiellement enregistré auprès de l'organisme international qui transcrit toutes les recherches thérapeutiques (http://prsinfo.clinicaltrials.gov/). Avant d'être enrôlé, chaque patient aura pris connaissance des conditions de l'étude comme spécifié dans la « Feuille d'information des patients » (FIP), voire Annexe 4. On demandera aux patients alphabétisés de lire la FIP ; pour les autres l'infirmier ou l'IP expliqueront cette FIP si nécessaire dans la langue vernaculaire du malade. Chaque patient aura la possibilité de discuter la FIP avec les soignants. Une fois que tout aura été bien expliqué, on demandera au patient de signer le formulaire de consentement (Annexe 5). Chaque pays, tout en en restant propriétaire de ses données (et pouvant les publier indépendamment) accepte de mettre en commun les résultats pour une publication commune. Annexe 1 Acteurs des différents pays

Investigateur attaché
Répondant Laboratoire
principal
informatique laboratoire Supranational
recherche
Ferdinand Wilfried Maxime Diangoné Bi et Attoungbré Jérémie Akaffou Annexe 2 Description des tâches

Rôle de l'Investigateur principal (IP). L'IP en collaboration avec le Référent clinique pour la partie
médicale de prise en charge des malades surveillera la conduite générale de l'étude et en particulier :
1. il confirmera l'infirmier en charge des MDR dans chaque site et supervisera leurs activités ; 2. il vérifiera la qualité du remplissage des Feuilles de traitement ; 3. il s'assurera que les échantillons d'expectoration sont prélevés en quantité suffisante et sont transmis régulièrement et dans les délais au LNR 4. il contrôlera les dossiers de chaque malade aux mois 0, 2, 4, 6, 9, 15, 18, 21 et 33 et verra les malades en cas de problème ; 5. il vérifiera toutes les fiches de renseignements des malades non-inclus dans l'étude ; 6. il aura des réunions régulières avec les infirmiers pour vérifier la bonne application des procédures 7. il s'assurera de la saisie régulière des informations sur le registre électronique ; 8. il contactera les autres membres du Comité Scientifique en cas de problème ; 9. il participera à la visite semestrielle du membre du Comité scientifique ; 10. il participera à la réunion annuelle organisée en marge de la Conférence Mondiale de L'Union. Rôle de l'attaché de recherche. Il s'assurera que :
1. tous les patients reçoivent leur traitement sous supervision directe selon les directives du 2. tous les patients sont réguliers aux rendez-vous ; 3. les examens complémentaires sont effectués en temps voulu ; 4. les Fiches de traitement sont bien remplies et communiquées à la personne désignées pour la saisie des informations sur le registre électronique ; 5. l'adresse du patient a été vérifiée ; 6. en cas d'irrégularité au traitement ou à un rendez-vous, les patients sont recherchés, la raison de la défaillance documentée, et si possible résolue. Rôle de l'opérateur de saisie. Il sera chargé de :
1. saisir toutes les données de l'étude sur EpiData selon un modèle préétabli, similaire pour tous les 2. alerter l'IP en cas de donnée manquante ; 3. archiver tous les dossiers une fois que le patient a terminé son traitement ; 4. effectuer la deuxième saisie au même trimestre de l'année qui suit l'enrôlement des patients (par exemple, la deuxième saisie des informations des malades recrutés au 4ème trimestre 2012 sera effectuée au 4ème trimestre de l'année 2013). Annexe 3 Indicateurs pour le monitoring (à remplir chaque trimestre)
1) Recrutement par trimestre
Trimestre
Rifampicine seulement Pas de test de sensibilité
2) Suivi bactériologique
Résultats des frottis
Résultats des cultures
Non fait DCD Nég
3) Analyse de cohortes
Trimestre Guéri Transféré Total 4) Effets secondaires
Liste des effets secondaires survenus pour chaque médicament au cours du trimestre
précédant et classification (voir classification de l'« Echelle ANRS de Cotation de la
Gravité des Evénements Indésirables chez l'adulte »
N° de Symptôme(s) Produit incriminé 5) Médicaments (stocks et commandes) :
En stock le
Commande en cours A
attendue le
commander
Moxifloxacine (400 mg) Prothionamide (250 mg) Pyrazinamide (400 Date Nom de l'Investigateur Principal Annexe 4 Feuille d'information pour le patient (Pays ou le régime de 9 mois
n'est pas le régime officiel)
A lire à chaque patient MDR sollicité pour entrer dans l'étude
Titre de l'étude: Evaluation de la tolérance et de l'efficacité d'un traitement court de 9 mois pour
les patients MDR
Nom de l'Investigateur principal et coordonnées pour pouvoir le contacter si nécessaire : _ Vous avez une forme très grave de tuberculose car le bacille qui est responsable de votre maladie est résistant aux antibiotiques habituellement utilisés pour traiter la tuberculose, notamment à l'isoniazide et à la rifampicine. Nous appelons cette forme de tuberculose la tuberculose MDR. C'est pourquoi vous devez prendre des médicaments qui sont différents du traitement habituel. Nous voulons que vous compreniez que ce traitement est tout nouveau et que nous avons besoin de documenter très précisément son efficacité et tout problème survenant en cours de traitement. Nous avons besoin de votre accord signé pour vous traiter avec ce régime qui durera 9 mois. Il y a plusieurs contraintes que vous avez besoin de connaître : • vous devez avoir un domicile identifié dans la zone du traitement ; • vous devez habiter dans la zone de l'étude pendant toute la durée du traitement ; • vous serez hospitalisé pendant au moins 4 mois ; (pour les pays où il n'y a pas d'hospitalisation, vous devrez vous déplacer chaque jour jusqu'au centre qui vous sera désigné pour prendre votre traitement) ; • la prise des médicaments sera directement observée par un personnel soignant durant l'hospitalisation ET
durant les 5 mois de la phase ambulatoire. Cela signifie que pendant ces 5 mois, il faudra vous déplacer chaque jour jusqu'au centre qui vous sera désigné pour prendre votre traitement sous la supervision d'un soignant. Si vous ne venez pas, quelqu'un de ce centre vous téléphonera et/ou passera chez vous pour vous rechercher et savoir ce qui se passe ; • des examens réguliers seront régulièrement réalisés, ils seront tous gratuits : prise de sang tous les mois pendant 6 mois (très petit prélèvement), analyse de crachats tous les mois pendant 9 mois puis tous les 6 mois pendant 2 ans, radiographie pulmonaire en début et en fin de traitement . • nous espérons que vous serez guéri après 9 mois, mais nous vous demanderons de revenir tous les 6 mois jusque 2 ans après la guérison pour nous assurer que vous êtes toujours guéri. Actuellement, les instances internationales recommandent une durée de traitement de 20 mois pour votre maladie, avec supervision de la prise directe des comprimés quotidiennement pendant toute la durée du traitement. Quelques médicaments pour ce régime de 20 mois sont identiques à ceux du régime de 9 mois, d'autres sont différents. Les effets secondaires sont fréquents dans les 2 régimes. Durant ces traitements, qu'ils durent 9 ou 20 mois, nous ferons de notre mieux selon les règles de la bonne pratique médicale pour vous en soulager. Nous avons déjà quelque expérience dans différents pays avec ce régime de 9 mois et nous vous le proposons parce que les résultats préliminaires sont excellents et que nous pensons qu'ils vous guériront. Cependant, c'est un nouveau traitement, même si les médicaments utilisés sont connus depuis longtemps, et vous êtes libre de refuser de participer à cette étude et de demander le régime de 20 mois. Ce régime vous sera donné gratuitement, comme le régime de 9 mois. Si vous acceptez de participer à cette étude, vous devez signer un Formulaire de consentement. Les résultats des différents examens que vous subirez seront agrégés avec ceux des autres malades pour une publication scientifique ; votre nom n'apparaîtra pas et toutes vos données personnelles resteront confidentielles. Vous pouvez maintenant poser toutes les questions que vous voulez avant de signer le Formulaire de consentement. Il y a deux possibilités pour obtenir le consentement du malade:
Personne capable de lire et de signer: chaque participant lit la Feuille d'information, pose les questions qu'il veut,
et, s'il est d'accord pour entrer dans l'étude, signe le Formulaire de consentement.
Personne incapable de lire et de signer : la Feuille d'information est lue au participant et il pose les questions qu'il
veut. S'il accepte verbalement, il marque son approbation d'une croix sur le Formulaire de consentement qui doit être
contresigné par un témoin.
Toute déviation de l'une de ces deux options doit être expliquée et justifiée. Les détails d'une procédure alternative
doivent
Annexe 5 Formulaire de consentement
Nom du projet :
Régime de courte durée (9 mois) pour le traitement des patients atteints de tuberculose à bacilles multi résistantes. Nom et coordonnées du chercheur principal :
"J'ai lu la fiche de renseignements concernant cette étude [ou j'en ai reçu un compte rendu verbal clair] "Mes questions concernant cette étude ont reçu des réponses satisfaisantes de la part de : « Je comprends maintenant ce qui est attendu de moi et ce qui va ou peut m'arriver si j'y prends part. Je comprends que je peux me retirer de cette étude à tout moment sans donner de raison et sans que mon retrait n'affecte mes soins ou mon traitement habituels. J'accepte que les données médicales sur ma pathologie puissent être publiées, mais toutes les informations personnelles sur ma pathologie et mon traitement doivent rester confidentielles, et mon nom ne doit jamais apparaître. » « Par ces termes, j'accepte de participer à l'étude » Témoin (si nécessaire) ………………………………… Date………………………… . Annexe 6 Formulaire de non-inclusion

A remplir pour chaque malade identifié MDR qui ne rentre pas dans l'étude

Nom : ……………………………………………….
Prénom: …………………………………………….
Age : ……………………….
Sexe : …………………………… 6b : Outils de collecte de données sur la TB-MR A1 : Bon de demande de culture et antibiogramme TB A2 : Registre de culture et ATB A3 : Fiche de traitement TB-MR A4 : Registre TB-MR A5 : Rapport de détection des cas de TB-MR A6 : Rapport d'enregistrement des cas de TB-MR A7 : Rapport d'évaluation intermédiaire des cas de TB-MR A8 : Rapport sur les résultats de traitement TB-MR Données épidémiologiques Résultat de traitement TPM+ nouveaux cas Cas enregistrés Succès thérapeutique Traitements complétés Résultat de traitement TPM+ retraitements Cas enregistrés Succès thérapeutique Traitements complétés Résultat de traitement autres cas (TPM-, TEP, autres) Cas enregistrés Succès thérapeutique Traitements complétés Total TPM+ autres Patients à haut risque de TB-MR Patients à très haut risque de TB-MR Données de résistance (LNR/TB Bangui) CAS DE TB-MR CONFIRMEE Cas Précédemment Données épidémiologiques OMS Commande des médicaments 2012 Catégorie IV
5KmMfxPtoCfzHEZ/5MfxCfzEZ
NOMBRE DE CAS
Kanamycine (Km) 1g amp
Moxifloxacine (Mfx) 400 mg cpr
Prothionamide (Pto) 250 mg cpr
Clofazimine (Cfz) 100 mg gel
Isoniazide (H) 300 mg cpr
Ethambutol (E) 400 mg cpr
Pyrazinamide (Z) 500 mg cpr
QUANTITE REQUISE
COMMANDE TOTALE
POUR L'ANNEE
NECESSAIRE
C(=1/2B)
Kanamycine (Km) 1g amp
Moxifloxacine (Mfx) 400 mg cpr
Prothionamide (Pto) 250 mg cpr
Clofazimine (Cfz) 100 mg gel
Isoniazide (H) 300 mg cpr
Ethambutol (E) 400 mg cpr
Pyrazinamide (Z) 500 mg cpr
Eau pour injections

Source: http://www.initiative5pour100.fr/wp-content/uploads/2012/11/CR-Mission-1-12INI102-TB-MR.pdf