Microsoft word - sympathique (crg).doc

TRANSMISSION NERVEUSE
MEDIATEURS CHIMIQUES
RECEPTEURS

1. TRANSMISSION NERVEUSE.
El e est essentiel ement de 2 types : - Transmission Electrique :
Le potentiel d'action (dépolarisation) se propage de proche en proche selon une solution de continuité (la fibre nerveuse), puis il y a repolarisation. - Transmission Chimique :
El e est assurée par un médiateur chimique qui permet le passage de l'influx nerveux au niveau des synapses : lieu de jonction entre deux fibres nerveuses, séparées par la fente Ce mode de transmission existe au niveau du système nerveux central mais aussi du système nerveux autonome sympathique (Σ) et parasympathique (PΣ). 1. 1. Le Système Parasympathique.
La transmission chimique du système PΣ a été mise en évidence par Loewi (Prix Nobel, 1921) sur 2 coeurs isolés et perfusés de grenouil e dont on mesurait la fréquence et l'amplitude des contractions : * Coeur A : - perfusé par une solution de survie * Coeur B : - perfusé par la solution de survie où baigne le coeur A - vague sectionné. La stimulation électrique de la fibre vagale du coeur A provoque une bradycardie, une diminution de l'amplitude des contractions, puis un arrêt du coeur A. Puis le coeur A "s'échappe" (phénomène de l'échappement vagal). Avec un certain délai, les mêmes phénomènes (mais moins marqués) apparaissent sur le coeur B. Interprétation : La stimulation vagale du coeur A a engendré la libération d'une substance qui, après un certain délai, arrive au coeur B et y engendre les mêmes effets. Loewi appela cette substance "Vagustoff". C'est l'acétylcholine (ACh). 1. 2. Système Sympathique.
La même expérience fut reproduite mais en conservant l'innervation sympathique du premier coeur. La stimulation sympathique engendre une tachycardie et une augmentation de l'amplitude des contractions sur le premier, puis quelques instants plus tard sur le second La substance en cause, appelée initialement "sympathine", est la noradrénaline (NA). 2. ORGANISATION DE LA SYNAPSE.

2.1. Les Différents Types de Synapses (Figure 1).
Ce sont des zones de relais dont la nature varie avec la localisation. 2.1.1. Synapse Neuro-Neuronale (NN).
Entre 2 neurones - du SNC : cerveau - moel e - du SNA : ganglions (gg) Σ et PΣ. 2.1.2. Synapse Neuro-Effectrice (NE).
Entre un neurone et un organe effecteur : - du SNC vers la périphérie : c'est la plaque motrice (jonction neuro- musculaire au niveau du muscle strié), - dans le SNA : synapse entre une fibre post-gg et un organe effec- teur (muscle lisse, glande). 2. 2. Description d'une Synapse (Figure 2).
2.2.1. Au Niveau Présynaptique :
L'extrémité de la fibre présynaptique montre grâce aux études de microscopie électronique et aux études histochimiques : * un épaississement de la paroi, * la présence d'organel es de stockage du médiateur chimique : - vésicules : . système PΣ
. médiateur : ACh
- granules : . système Σ
. médiateur : NA.
2.2.2. Au Niveau Postsynaptique :
De l'autre côté de la fente, la fibre (synapse NN) ou l'organe effecteur (synapse NE) présente un épaississement de la paroi sur laquel e se trouvent les récepteurs. 2. 3. Fonctionnement de la Transmission Synaptique.
2.3.1. Fibre Présynaptique :
Les potentiels d'action (spike) sont : - propagés (transferts ioniques membranaires, entrée Na+ - sortie K+), - d'intensité et de durée fixes. La dépolarisation locale qui en résulte entraîne l'entrée de calcium dans la terminaison de la fibre présynaptique et ce calcium va, au niveau des granules ou vésicules de stockage, engendrer la libération des médiateurs par exocytose. Cette libération permanente de médiateur est de nature quantique. Ex : ACh : 1 quantum libère 103 à 104 molécules.
Ex : Libération des amines neurotransmettrices.
2.3.2. Membrane de la Fibre Postsynaptique :
Après sa diffusion dans la fente synaptique, le médiateur va exciter les récepteurs postsynaptiques. Deux sortes de PA peuvent apparaître à ce niveau : * Potentiel Postsynaptique d'Excitation (PPSE). C'est le cas des synapses excitatrices. Le PA est : - d'intensité variable, - sujet à sommation, - de durée fixe, S'il y a eu libération d'un nombre suffisant de quanta de médiateurs, la sommation des PPSE atteint une valeur seuil de dépolarisation membranaire qui donne naissance à un PA postsynaptique : - propagé tout au long de la fibre postsynaptique, - d'intensité et de durée fixes. * Potentiel Postsynaptique d'Inhibition (PPSI). Le potentiel engendre une hyperpolarisation de la membrane postsynaptique qui devient insensible au passage des influx excitateurs : la synapse est Ex : Synapses à GABA.
2.3.3. Libération de Médiateurs par Diffusion :
Ex : NO, Prostaglandines.

3. LES MEDIATEURS.
3. 1. Critères.
Un médiateur chimique est défini selon un certain nombre de critères (Eccles). 3.1.1. Il doit se trouver en quantité suffisante au niveau présynaptique.
3.1.2. Les enzymes nécessaires à sa biosynthèse doivent se trouver au niveau de
la fibre présynaptique. 3.1.3. Un système de stockage doit exister également au niveau présynaptique afin
de protéger le médiateur des enzymes de dégradation. 3.1.4. La stimulation électrique de la fibre présynaptique entraîne la libération du
médiateur dans la fente synaptique. 3.1.5. Identité d'action du médiateur au niveau postsynaptique qu'il soit d'origine
exogène ou libéré par stimulation électrique de la fibre présynaptique. 3.1.6. L'action du médiateur doit être instantanée, fugace, réversible, indéfi-niment
renouvelable, ce qui implique la présence, localement, d'un système enzymatique de catabolisme. Quand une substance réunit ces 6 critères, c'est un médiateur. 3. 2. Les Principaux Médiateurs.
L'Acétylcholine (ACh) : médiateur le plus répandu. On le trouve :
- dans le SNC : synapses neuroneuronales et plaque motrice,
- dans le SNA : synapses neuroneuronales (ganglions) et neuroeffectrices (PΣ). La Noradrénaline (NA) :
- dans le SNC (dans quelques synapses, en particulier dans le locus coeruleus), - dans le SNA sympathique : synapse neuroeffectrice. L'Adrenaline :
- dans la médul osurrénale. La Dopamine :
- dans le SNC (noyaux gris centraux), - dans le SNA (ganglions Σ et PΣ).
La Sérotonine (5-hydroxytryptamine : 5-HT), l'Histamine.
Divers Acides Aminés : Acide γ-Aminobutyrique (GABA)….
Divers Autres Neuromédiateurs Purinergiques : Adénosine, AMP, ADP, ATP.
Divers Neuropeptides : Enképhalines, substance P, Neurotensine, VIP….
4. LES RECEPTEURS.
Il existe deux sortes de récepteurs : 4. 1. Récepteurs Postsynaptiques :
- Synapses NN : la stimulation du(des) récepteur(s) postsynaptique(s) par le médiateur libéré dans la fente synaptique permet la transmission de l'influx nerveux à la fibre postsynaptique, - Synapse NE : la stimulation des récepteurs postsynaptiques entraîne un effet pharmacologique. Ex : Effet moteur (bronchoconstriction PΣ) ou
relaxant (bronchodilatation Σ). 4. 2. Récepteurs Présynaptiques :
Rôle de modulation du fonctionnement de la synapse (renforcement ou diminution des effets de la stimulation des récepteurs postsynaptiques. NEUROTRANSMISSIONS ET CIBLES DES MEDICAMENTS
De nombreux médicaments modifient les neurotransmissions en se liant à des cibles variées. L'interaction du médicament avec sa cible moléculaire va déclencher une cascade d'évènements qui aboutira à un effet pharmacologique qui in fine pourra être favorable et utilisable en thérapeutique ou au contraire sera toxique. L'action générale du médicament sera fonction de la distribution tissulaire des cibles qui conditionnera sa sélectivité d'action. Les principales cibles de l'action d'un médicament identifiées à ce jour peuvent être : - des récepteurs soit membranaires, couplés directement à un canal ionique ou indirectement via une protéine G à un canal ionique ou une enzyme, soit nucléaires, - des protéines impliquées dans les transports membranaires, - des enzymes, - des hormones et facteurs de croissance.
1. RECEPTEURS

Il y a principalement 4 famil es de récepteurs (Tableau I). 1. 1. Récepteurs pour Neurotransmetteurs Rapides.
a) Récepteurs membranaires.
b) Couplage direct à un canal ionique.
c) La liaison du ligand entraîne une augmentation de la perméabilité du canal
Na+/K+ générant un courant entrant, principalement sodique, une dépolarisa- tion de la cel ule et le développement d'un potentiel d'action d'où l'effet cel ulaire. d) L'échel e de temps est de l'ordre de la mil iseconde.
e) Exemples : - Récepteur nicotinique de ACh (excitateur, plaque motrice)
- Récepteur glutamate (excitateur, SNC) : NMDA - Récepteur GABAA (inhibiteur). 1. 2. Récepteurs pour Neurotransmetteurs Lents et Certaines Hormones.
a) Récepteurs membranaires (Figure 1).
b) Couplage indirect (via une protéine G) à :
- un système enzymatique, générateur d'un second messager, ou - un canal ionique. c) Le second messager, par l'intermédiaire soit de l'activation de protéines-
kinases, soit du Ca++, agira sur les effecteurs cel ulaires (enzymes, protéines contractiles, canaux ioniques, etc.) conduisant à l'effet. d) L'échel e de temps est de l'ordre de la seconde
e) Exemples : - Récepteur muscarinique de ACh
- Récepteurs adrénergiques α, ß - Récepteurs dopaminergiques - Récepteurs 5-HT - Récepteurs aux opiacés - Récepteurs purinergiques, peptidiques, etc. f) Structure moléculaire.
- Le plus souvent, ce sont des chaînes polypeptidiques uniques de 400 à - Chaque chaîne comprend 7 domaines transmembranaires. - Les extrémités N et C terminales sont respectivement à l'extérieur et à l'intérieur de la cel ule. - Le site de liaison avec la protéine G est sur la 3ème boucle cytoplasmique et la partie non terminale de l'extrémité C terminale. - La partie terminale de l'extrémité C terminale est un site de phosphorylation qui module le couplage à la protéine G. g) Fonctionnement de la protéine G
Les protéines G contrôlent le fonctionnement de : - systèmes enzymatiques : adénylate cyclase phospholipase A2, etc. - canaux ioniques. Les protéines G comportent 3 sous-unités : α, ß, γ. Non activée, la sous-unité α est liée au GDP. La stimulation du récepteur entraîne l'activation de la protéine G, concrétisée par une diminution de l'affinité de la sous-unité α pour le GDP et une augmentation d'affinité pour le GTP, il y a alors échange entre le GDP fixé et le GTP cytosolique. L'occupation de α par le GTP induit la dissociation de α des sous-unités β et γ. Le complexe α-GTP et les sous-unités βγ peuvent alors interagir avec la cible (soit une enzyme, soit un canal ionique) pour l'activer ou l'inactiver. Puis le GTP est hydrolysé en GDP, le complexe α-GDP se dissocie de l'enzyme ou du canal et se recombine au dimère βγ pour reconstituer le trimère αβγ (forme inactive de la protéine G) (Figure 2). Le couplage via la protéine G constitue un mécanisme d'amplification car la liaison de la protéine G avec la cible produit plusieurs molécules de second messager. Il existe de nombreuses protéines G différant entre el es surtout par leur sous-unité α : Gs, Gi, Gq, etc.(Tableau II) h) Les cibles des protéines G (Figure 1).
1. Adénylate Cyclase
De nombreux neuromédiateurs, substances ou hormones produisent leurs effets par stimulation ou inhibition de l'adénylcyclase, c'est-à-dire par augmentation ou diminution de l'AMPc intracel ulaire. L'AMPc exerce des effets régulateurs sur de nombreuses fonctions cel ulaires essentiel es, et ceci par activation de diverses protéines-kinases : - le fonctionnement de canaux ioniques au niveau du coeur (Figure 3) : AMPc protéine kinase A stimulation canaux calciques VOC entrée Ca++ dans la cel ule effet inotrope + - les protéines contractiles de la CML (Figure 4) : AMPc activation de la protéine kinase A qui phosphoryle la phosphatase des chaînes légères de la myosine (MLCP), cette dernière déphosphoryle et par conséquent inactive les chaînes légères de la myosine (MLC) d'où relaxation. Récepteurs couplés aux protéines Gs (ß2, DA1.) : augmentation de Récepteurs couplés aux protéines Gi (α2, DA2, M4.) : diminution de l'AMPc. 2. Phospholipase C
La phospholipase C active la formation d'IP3 et de DAG : L'IP3 se fixe sur un récepteur de la membrane du réticulum sarcoplasmique, y active un canal ionique ce qui permet la sortie du Ca++ et l'augmentation de Ca++i. Cette augmentation du Ca++i entraîne (souvent via une liaison à la calmoduline) : - la contraction de la fibre musculaire lisse, - la contraction cardiaque et tout effet inotrope +, - la sécrétion des glandes exocrines, - la libération des médiateurs chimiques, - la libération des hormones, etc. Le DAG lipophile reste dans la membrane et s'y lie avec la protéine-kinase C qui vient du cytosol. Cette protéine-kinase C est alors activée et phosphoryle de nombreuses protéines. Il y a au moins 6 types de protéine-kinase C, activables par le DAG (mais aussi par les esters de phorbol) avec pour résultat : - la libération d'hormones par les glandes endocrines, - l'augmentation ou la diminution de la libération de neurotrans- metteurs (via les canaux Ca++ ou K+), - la contraction ou la relaxation de la CML, - la réponse inflammatoire, - la croissance tumorale, etc. 3. Guanylate Cyclase (membranaire) (ANF) (Figure 4).
Le GMPc active la protéine kinase G, qui exerce différentes fonctions. Notamment, el e phosphoryle la phosphatase des chaînes légères de la myosine (MLCP) qui déphosphoryle et inactive les chaînes légères de la myosine conduisant à la relaxation de la fibre vasculaire lisse. 4. Phospholipase A2
La phospholipase A2 permet la synthèse de l'acide arachidonique puis, - par action de la cyclooxygénase conduit à la formation des prostaglandines (PG) et, - par action de la lipoxygénase conduit à la formation des leucotriènes. Les eicosanoïdes (PG et leucotriènes) sont des hormones locales (PG vasoconstrictrices, PG vasodilatatrices, TX, LT, PAF, etc.) qui peuvent aussi activer différents canaux. 5. Canaux Ioniques.
Certains canaux ioniques peuvent être directement activés par les protéines G sans l'intermédiaire de seconds messagers. Exemple : - au niveau du coeur : Les récepteurs muscariniques M2 augmentent la perméabilité au K du canal potassique d'où hyperpolarisation, bradycardie et diminution de l'excitabilité. Les protéines G doivent être fonctionnel es pour que cette ouverture du canal potassique intervienne. 1. 3. Récepteurs de l'Insuline et de Différents Facteurs de Croissance.
a) Récepteurs membranaires.
b) Ces récepteurs possèdent une activité tyrosine-kinase.
c) L'échel e de temps est de l'ordre de la minute.
1. 4. Récepteurs Stéroïdiens.
a) Récepteurs solubles, nucléaires, donc les ligands (hormones) doivent d'abord
pénétrer la cel ule, ce qu'ils font aisément en raison de leur liposolubilité. b) L'activation de ces récepteurs entraîne, via le DNA, la stimulation de la transcription
de certains gènes et la synthèse de protéines particulières puis effets cel ulaires. c) L'échel e de temps est de l'ordre de l'heure.

2. PROTEINES IMPLIQUEES DANS LES TRANSPORTS MEMBRANAIRES.
2. 1. Canaux Ioniques.
En dehors des canaux ioniques liés directement (récepteur Gaba-canal Cl-) ou indirectement (via les protéines G et/ou d'autres intermédiaires) à des récepteurs, il existe des canaux ioniques qui sont des cibles directes pour diverses substances, qui se lient à diverses protéines du canal, conduisant à sa modulation ou à son blocage. Exemples : - blocage des canaux Na+ (VOC) par les anesthésiques locaux, - blocage des canaux Na+ du tube rénal par l'amiloride, - modulation des canaux Ca++ (VOC) par les phényldihydropyridines (c'est le "gating" du canal qui est affecté, pas sa perméabilité), - modulation du complexe Gaba Récepteur-Canal Cl- par les benzodiazépines, - blocage des canaux K+ ATP-dépendants par les sulphonylurées. 2. 2. Transporteurs de Neuromédiateurs.
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et/ou des catécholamines : - non sélectifs : imipramine (Tofranil*), venlafaxine (Effexor*), - ou sélectifs de la sérotonine : fluoxétine (Prozac*) ou de la noradrénaline : désipramine (Pertofran*), viloxazine (Vivalan*).
3. ENZYMES.

De nombreuses substances agissent sur des enzymes. 3. 1. Inhibiteurs d'Enzymes.
Compétitifs ou non compétitifs, ils peuvent être impliqués : - dans les grandes voies métaboliques : . Acétazolamide vs Anhydrase carbonique
. Statine vs HMG-CoA réductase
. Al opurinol vs Xanthine-Oxydase
- dans le métabolisme des médiateurs: . Néostigmine vs Acétylcholinestérase.
. Iproniazide vs MAO-A
. Sélégiline vs MAO-B
. Aspirine vs Cyclooxygénase
. Captopril et IEC vs Enzyme de conversion
. Carbidopa vs Dopadécarboxylase
- dans les voies de signalisation cel ulaire : . Enoximone vs Phosphodiestérase PDE3
. Sildénafil (Viagra*) vs Phosphodiestérase PDE5

3. 2. Faux Substrats.
α Methyl-Dopa (au lieu de Dopa) vs Dopa-décarboxylase
3. 3. Prodrugs.
Enalapril Enalaprilate. ORGANISATION GENERALE DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME
SYMPATHIQUE ET PARASYMPATHIQUE
ORGANISATION ET FONCTIONNEMENT DU
SYSTEME SYMPATHIQUE

1. ORGANISATION.
- Centres : bulbaires et hypothalamiques. - Cheminement médul aire. - Fibre pré-ganglionnaire courte. - Relais ganglionnaire (chaine latérovertébrale). Médiateur : Ach. - Fibre post-ganglionnaire longue contenant les granules de NA et faisant synapse avec - l'organe effecteur porteur des récepteurs adrénergiques.
2. ADRENALINE ET NORADRENALINE : LOCALISATION, METABOLISME.
2. 1. Les Médiateurs : la NA et l'A.
La NA : au niveau de la fibre nerveuse post-gg. L'A : au niveau de la médul osurrénale. Ce sont des médiateurs chimiques (Cf critères d'Eccles). 1. Localisation présynaptique dans des granules (histofluorescence).
2. Système enzymatique de biosynthèse in situ (Tableau I).
3. Stockage dans des granules (sous forme d'un complexe : 4 molécules de NA
pour 1 molécule d'ATP et 1 de chromogranine). 4. Après stimulation électrique de la fibre présynaptique, libération dans la fente
5. Identité d'action par stimulation électrique ou application directe du média-eur
sur l'organe effecteur. 6. Effet instantané et réversible dû à l'existence de 2 systèmes enzymatiques de
dégradation du médiateur (Tableau II) : Ces deux enzymes sont indispensables et l'ordre dans lequel el es agissent est indifférent. Tableau I : Biosynthèse des catécholamines
Tableau II : Les différentes voies de catabolisme des catécholamines.
Remarques : On retrouve dans les urines : - VMA : 80-90 % - Mét.A - Normét.A : 5-10 % - A et NA non transformées : traces. Intérêt du dosage des métabolites : dépistage d'un phéochromocytome (valeurs normales : VMA < 4 mg/24 h, Mét.A + Normét.A < 0.6 mg/24 h). 2. 2. Devenir du Neuromédiateur.
Une fois libérée dans la fente synaptique, la NA a 4 destinées possibles (Figure 1) : 2.2.1. Recaptage :
90% du neurotransmetteur libéré dans la fente synaptique sont recaptés par un processus actif au niveau de la fibre présynaptique et restockés dans les granules. Le recaptage représente un mécanisme d'épargne du médiateur. Ce phénomène de recaptage est inhibé par la cocaïne et par l'imipramine (Tofranil*). 2.2.2 Stimulation des récepteurs pré- ou postsynaptiques.
2.2.3 Dégradation :
10% environ de la quantité de médiateur libéré. El e est assurée avant tout par 2 enzymes : la MAO et la COMT (Tableau II). La COMT est présente dans et au voisinage des structures postsynaptiques La MAO est localisée dans les tissus et aussi au niveau des mitochondries à l'extrémité de la fibre présynaptique. 3. LES RECEPTEURS ADRENERGIQUES : VOIES DE SIGNALISATION ET ROLE
PHYSIOLOGIQUE .
Ils sont divisés en 2 classes : α et β. Ils sont codés par des gènes distincts et ont tous une structure à 7 domaines transmembranaires.
3. 1. Récepteurs α-adrénergiques.
3.1.1. Récepteurs α1-adrénergiques.
Il en existe 3 sous-types, majoritairement couplés à une protéine Gq avec activation de la phospholipase C : Récepteurs α1 Gq PLC activée IP3 Ca++-calmoduline MLCK activée Contraction des muscles lisses. Majoritairement postsynaptiques, leur activation conduit à une contraction musculaire lisse. Ils ont un rôle majeur dans le contrôle du tonus vasculaire. 3.1.2. Récepteurs α2-adrénergiques.
Il en existe également plusieurs sous-types. Ils sont couplés à une protéine Gi : Récepteurs α2 Gi AC inactivée diminution de AMPc PKA inactivée Contraction des muscles lisses, ou libération de médiateur Ils peuvent être centraux ou presynaptiques, leur activation induit une diminution de la libération de neuromédiateur. Ils peuvent être postsynaptiques, à ce niveau, leur activation entraîne une contraction musculaire lisse comme l'activation des récepteurs α1-adrénergiques. L'activation des récepteurs α2-adrénergiques stimule la synthèse et la libération de NO par la cel ule endothéliale. 3. 2. Récepteurs β-adrénergiques.
Il sont classés en 3 groupes et sont majoritairement couplés à une protéine Gs. 3.2.1. Récepteurs β1-adrénergiques.
Ils prédominent au niveau du cœur où leur activation stimule les fonctions cardiaques inotrope, chronotrope et dromotrope. Effet inotrope : Récepteurs β1 Gs AC activée augmentation de AMPc PKA activée Ca++ Force contractile cardiaque Effet Chronotrope : Récepteurs β1 Gs AC activée de AMPc activation des canaux pente de dépolarisation diastolique lente Fréquence cardiaque 3.2.2. Récepteurs β2-adrénergiques.
Ils sont exprimés au niveau des cel ules musculaires lisses (bronches, vaisseaux, tractus digestif et urogénital), leur activation se traduit par une relaxation. Récepteurs β2 Gs AC activée augmentation de AMPc PKA activée MLC phosphatase activée MLC non phosphorylée Relaxation Les récepteurs β2 peuvent être présents au niveau presynaptique et in vitro leur activation entraîne une augmentation de la libération de NA. 3.2.3. Récepteurs β3-adrénergiques.
Ils sont localisés sur les adipocytes, couplés également à une protéine Gs et leur activation stimule la lipolyse.
4. EFFETS ALPHA- ET BETA-ADRENERGIQUES POSTSYNAPTIQUES.
Le tableau III résume les effets engendrés par la stimulation des récepteurs α ou β adrénergiques postsynaptiques. La libération des catécholamines est permanente au niveau de la synapse NE et, en fonction du territoire considéré et des proportions respectives de récepteurs α et/ou ß qui y existent, il apparaîtra un tonus permanent. Ainsi : - au niveau des vaisseaux : tonus α1vasoconstricteur permanent (supprimé par la - au niveau du coeur : tonus cardioaccélérateur permanent ß1 (supprimé par un ß-) (Toutefois ce tonus se trouve masqué par le tonus PΣ cardiomodérateur prédo-minant). Ainsi, les effets produits par la stimulation du SNΣ sont variables selon les tissus. Ils dépendront essentiel ement : - de la répartition dans un territoire donné des récepteurs α et ß (carte des récepteurs) : - de l'intensité respective des effets α et ß du médiateur (NA ou A).
5. AGONISTES ET ANTAGONISTES ADRENERGIQUES POSTSYNAPTIQUES.
Le tableau IV rassemble les principaux agonistes et antagonistes adrénergiques utilisée comme réactifs pharmacologiques ou comme médicaments. La stimulation prolongée des récepteurs postsynaptiques peut engendrer le phénomène de "down regulation", à savoir une diminution du nombre des récepteurs (notamment par internalisation de ceux-ci) entraînant une diminution de la sensibilité aux agonistes. Ex : Perte de sensibilité aux agonistes ß-adrénergiques administrés de manière
Inversement, le blocage prolongé des récepteurs postsynaptiques engendrera le phénomène d'"up regulation", à savoir une augmentation du nombre des récepteurs entraînant une hypersensibilité aux agonistes. Ceci peut être à l'origine de phénomènes de rebond, par exemple à l'arrêt brutal d'un traitement prolongé par les ß-bloquants. Phényléphrine Isoprénaline Isoprénaline Adrénaline Méthylnoradr- Soterenol Agonistes Métaraminol
Antagonistes Phentolamine
Phénoxybenzamine Phentolamine Acébutolol Tableau IV : Agonistes et Antagonistes α- et ß-adrénergiques.
Tableau III
Récepteurs α
Récepteurs β
Constriction α1 Vaisseaux
(peau, muqueuses, rein, β2 (muscles, cerveau, cerveau, coronaire) coronaire, veines) Constriction α1 Bronches
Tractus GI
(gravide ou non) (contraction du dilatateur) Glandes salivaires Sécrétion rare (α et β) α2 Freinateur > α Freinateur < Effets métaboliques
β2 Augmentation
6. EFFETS PRESYNAPTIQUES.
Les récepteurs présynaptiques ont un rôle de modulation sur la libération du médiateur.
- La stimulation des récepteurs α2 exerce un rôle freinateur sur la libération de NA. Leur blocage exerce l'effet inverse : il renforce la libération de NA par suppression du frein physiologique. - La stimulation des récepteurs ß2 entraîne une augmentation de la libération de NA. Leur blocage la diminue. Le Tableau V rassemble les principaux agonistes et antagonistes des récepteurs α et ß Tableau V
Récepteurs Présynaptiques
Le Tableau VI montre, à titre d'exemple, les variations de la FC en fonction des agonistes et antagonistes utilisés Tableau VI
Localisation des + augmentation
- diminution
0 pas d'effet.
Il existe d'autres récepteurs présynaptiques modulant la libération de NA : - Récepteurs présynaptiques dont la stimulation facilite la libération de NA : récepteurs à l'Angiotensine II (AII). - Récepteurs présynaptiques dont la stimulation freine la libération de NA : récepteurs à ACh (M), à la sérotonine (5HT1), à l'adénosine (P1), à la dopamine (D2), à l'histamine (H2), etc. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES AGONISTES ET
ANTAGONISTES DU SYSTEME SYMPATHIQUE

1. LES AGONISTES ADRENERGIQUES ENDOGENES NON SELECTIFS α ET β .

1. 1. Adrénaline (A)
Hormone produite par la médul o-surrénale, l'adrénaline est une catécholamine. Tout stress en provoque une libération accrue et le phéochromocytome en secrète des quantités très importantes. C'est un sympathomimétique direct car l'A stimule directement les récepteurs α et β (sans donc nécessiter l'intégrité de la fibre présynaptique à l'inverse des sympathomimétiques indirects). 1.1.1. Effets Cardiovasculaires.
Effets sur la pression artériel e et la fréquence cardiaque.
L'adrénaline engendre une hypertension C'est la résultante des effets de l'A à 2 niveaux : a) Au niveau des vaisseaux :
- stimulation des récepteurs α1, V/C de la peau, des muqueuses et du rein, ce qui tend à augmenter la résistance périphérique (RP), - stimulation des récepteurs ß2, V/D au niveau des muscles squelettiques, du cerveau, des poumons et des coronaires, ce qui tend à abaisser la RP. L'effet ß2 l'emportant sur l'effet α1, la résultante est une diminution de la RP : l'adrénaline est un vasodépresseur. b) Au niveau du coeur :
- stimulation des récepteurs ß1 d'où augmentation de FC et de FCM et augmentation du QC. c) Bilan des effets observés :
l'action hypertensive Vaisseaux α1 et V/C ß1 tachycardie et effet inotrope + Tableau I : Intensité relative des effets α et ß de l'A dans son action sur la PA.
Conclusion : l'HTA provoquée par l'A est d'origine cardiaque. Le Step (= pas) est dû à une différence de cinétique entre les effets vasculaires α1 et ß2. D'abord effets α1 puis effets ß2 transitoires qui tendent à freiner l'ascension tensionnel e. La bradycardie réflexe à l'augmentation de la PA est de nature vagale car supprimée par l'atropine (parasympatholytique) qui permet de démasquer l'effet chronotrope de l'adrénaline. Hypotension de retour est probablement due à une action centrale de l'A (α2+). El e survient tardivement car l'A passe très difficilement la barrière hémato-encéphalique (BHE). Effets de l'adrénaline sur la circulation coronaire : Après administration d'A, le débit coronaire (QCor) s'accroît. Cette augmentation du QCor résulte : - pour 20% d'effets vasculaires propres : en effet, au niveau des coronaires, il existe des récepteurs α dont l'activation induit une V/C et une diminution du QCor et β2 dont l'activation induit une V/D et une augmentation du Qcor, effet ß2 >α donc augmentation du Qcor et, - pour 80%, de l'autorégulation métabolique : c'est la capacité du coeur à adapter ses apports en O2 en fonction de ses besoins. Cette autorégulation est de nature biochimique, el e n'est donc pas immédiate. En attendant qu'el e entre en jeu, le coeur extrait le maximum d'oxygène du sang coronaire [la différence artério-veineuse (DAV) augmente]. En résumé : l'augmentation du débit coronaire par l'A est la résultante de 3 effets : ß2 vasculaires et α et ß métaboliques responsables d'une V/D, et α vasculaires responsables V/D >> V/C - l'effet α V/C de l'A est démasqué par l'administration préalable d'un ß- avec diminution du QCor - l'effet ß2 V/D de l'A est renforcé par l'administration préalable d'un α1- (il y a suppression de la composante α constrictrice). L'A exerce un effet dromotrope + : donc accélère la vitesse de conduction auriculo- ventriculaire. L'A est arythmogène : el e peut engendrer des troubles du rythme : extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire et fibril ation ventriculaire. 1.1.2. Effets sur la musculature lisse.
Bronches : L'A exerce des effets bronchodilatateurs, son effet ß2 l'emportant sur l'effet α1. Intestin : Récepteurs α et ß. C'est le seul organe où leur stimulation engendre un effet de même sens : relaxation intestinale. Mais contraction des sphincters GI. Utérus : L'A engendre des effets moteurs sur l'utérus gravide. L'A entraîne une contraction de la capsule splénique. Œil : Mydriase active (contraction du dilatateur irien par effet α). Aucun effet sur le cristal in, donc pas de modification de l'accomodation. Muscle Strié : Trémor. 1.1.3. Effets Métaboliques.
L'A stimule l'adénylcyclase, augmente l'AMPc qui active les enzymes de la lipolyse et de la glycogénolyse d'où hyperglycémie et augmentation des acides Tous ces effets métaboliques sont bloqués par un ß-. Par ail eurs, l'A entraîne une hypokaliémie. 1.1.4. Sécrétions.
Glandes salivaires = sécrétion épaisse et peu abondante. Glandes sudorales : augmentation modérée de leur sécrétion. 1.1.5. Utilisation chez l'Homme.
Les indications sont très limitées car l'adrénaline est : - une molécule très instable, - inactive par voie orale, - arythmogène, - de plus, son association à certains anesthésiques généraux est très dangereuse (cyclopropane, halothane). Deux indications : - Association aux anesthésiques locaux en raison de ses propriétés V/C au niveau de la peau et des muqueuses. En effet, tous les anesthésiques locaux sauf la cocaïne vasoconstrictrice, sont vasodilatateurs ainsi l'A ralentit la résorption des anesthésiques locaux : Alphacaïne* : Articaïne + Adrénaline : Dentisterie (Extraction/Chirurgie) Xylocaïne-Adrénaline* : Lidocaïne + Adrénaline - Prévention du choc anaphylactique : dispositifs autoinjectables sous- cutanés ou intramusculaires : Anahelp*. 1. 2. Noradrénaline (NA).
Sympathomimétique direct stimulant surtout les récepteurs α (et accessoirement les récepteurs ß). 1.2.1. Effets Cardiovasculaies.
Effets sur la pression artériel e et la fréquence cardiaque.
La NA engendre une hypertension : Territoires
Récepteurs
Contribution à
l'action hypertensive
et Effet engendré
ß1 tachycardie et effet inotrope + deFC(+)et FCM (+) d'où QC( +) Tableau II : Intensité relative des effets α et ß de la NA dans son action sur la PA.
N.B. : L'hypertension provoquée par la NA est donc d'origine vasculaire. Le step est absent. Comme pour l'A : - Si on prétraite par un ß-, on augmente l'HTA et on supprime la tachycardie - Si on prétraite par un α1-, on supprime totalement l'hypertension. Seul persiste l'effet ß tachycardisant de la NA. Effets sur les coronaires. Qualitativement, la NA produit les mêmes effets que l'A. Mais la composante ß est moins marquée. Le QCor est surtout augmenté par autorégulation. La NA est dromotrope + et arythmogène, mais à des degrés plus faibles que 1.2.2. Effets sur la musculature lisse.
Bronches : Bronchodilatation. Intestin : Relaxation intestinale. Uterus gravide : Contraction Œil : Mydriase active. 1.2.3. Effets Métaboliques.
Qualitativement ils existent, mais ils sont moins marqués qu'avec l'A. 1.2.4. Sécrétions.
Mêmes effets que ceux de l'A. 1.2.5. Utilisation chez l'Homme.
Nor-adrénaline tartrate Renaudin* (ampoules) obligatoirement diluée dans du sérum glucosé en perfusion I.V. stricte pour rétablir la PA dans les chocs (substance vasopressive) après correction de la volémie
2. SYMPATHOMIMETIQUES INDIRECTS.
Ce sont des substances qui augmentent la concentration de NA dans la fente synaptique - inhibition du recaptage : cocaïne, Imipraminiques (Tofranil*), amphétamines et apparentés (Sibutramine, Sibutral*, Bupropion, Zyban*), - inhibition du catabolisme des catécholamines : il existe 2 isoformes de la MAO : la MAO A qui catalyse préférentiel ement la désamination de la NA et de la 5HT et la MAO B, préférentiel ement cel e de la dopamine. Les inhibiteurs de MAO (IMAO) peuvent être non sélectifs comme l'iproniazide (Marsilid*) ou sélectifs de la MAO A tels le moclobémide (Moclamine*), ils sont utilisés dans la dépression. Les IMAO-B sélectifs tels la sélégiline (Déprényl*) sont utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. Les inhibiteurs de la COMT tels que l'entacapone (Comtan*) est utilisé comme adjuvant dans le traitement du Parkinson par la lévodopa.
3. AGONISTES ADRENERGIQUES SELECTIFS.
3. 1. Agonistes alpha-adrénergiques.
3.1.1. Agonistes alpha1-adrénergiques.
Phényléphrine = Néosynéphrine* : Sympathomimétique direct α1 pur.
Effets cardiovasculaires :
- HTA plus modeste mais plus durable qu'avec l'adrénaline car ce n'est pas un médiateur chimique (absence d'enzymes de catabolisme). - V/C rénale. - Absence d'effet chronotrope + et d'effet arythmogène. Oeil : Mydriase. Utilisation : - Pour rétablir une PA normale après correction de la volémie : 5 mg dans 500 ml de sérum glucosé en perfusion I.V. - Comme mydriatique (sous forme de col yre) pour effectuer un fond d'oeil. - Entre dans la composition de nombreux col yres, solutions nasales ou Naphazoline = Derinox*, Frazoline* et Oxymétazoline = Deturgylone*,
Aturgyl*.
Substances utilisées pour leurs propriétés V/C des muqueuses, comme décongestionnant nasal (α1+ pur). Gouttes nasales à 0.5 et à 1‰ . A ne jamais prescrire chez un enfant âgé de moins de 5 ans. Adrafinil=Olmifon* et son métabolite actif le Modafinil = Modiodal*
Psychostimulants non amphétaminiques agonistes α-adrénergiques. 3.1.2. Agonistes alpha2-adrénergiques.
Clonidine = Catapressan* : Agoniste α -adrénergique : antihypertenseur et
bradycardisant en diminuant le tonus sympathique par effet central et par effet α2 presynaptique et augmentation du tonus vagal (Cf. Cours
Antihypertenseurs).
Brimonidine = Alphagan*, Apraclonidine = Iopidine*: col yres utilisés dans
le traitement du glaucome chronique. Actifs par diminution de la production de l'humeur aqueuse. 3. 2. Agonistes beta-adrénergiques.
3.2.1. Agoniste beta1-et beta2-adrénergique :
Isoprénaline = (Isuprel*) : Sympathomimétique direct ß pur (ß1+ et ß2+).
Effets Cardiovasculaires :
Contribution aux variations de la PA Tableau III : Intensité relative des effets ß1 et ß2 de l'isoprénaline dansson action sur la PA.
La FC augmente beaucoup - par une composante ß1 directe, et - par voie réflexe à l'hypotension. La PA systolique chute de façon moins marquée que la PA diastolique (élargissement de la différentiel e). La FCM évolue selon un décours triphasique : augmentation, diminution puis Circulation coronaire : coronarodilatation par effet ß2 et surtout par autorégulation. Conduction - Arythmogénèse : Effet dromotrope + et arythmogène. Musculature lisse : Bronches : bronchodilatation. Intestin : Relaxation intestinale. Utérus : Relaxation du muscle utérin gravide (substance tocolytique). Muscle Strié : Tremblements très fins. Effets Métaboliques : Lipolyse et glycogénolyse importantes. Utilisation thérapeutique : Médicament d'urgence (1) dans les troubles de conduction (BAV) car, sans nécessairement rétablir la conduction, il améliore l'hémodynamique ventriculai- re, (2) dans les bradycardies sinusales, les pouls lents après avoir d'abord administré de l'atropine. Sa non sélectivité ne permet pas son utilisation en chronique en tant que 3.2.2. Agonistes beta2-adrénergiques sélectifs (Cf. cours Médicaments de l'Asthme).
Ces substances ont peu ou pas d'effets ß1, donc n'engendrent pas de tachycardie, et ont une durée d'action plus longue que l'isoprénaline, car non détruites par la COMT; ces substances sont utilisées soit dans l'asthme soit en obstétrique. On distingue les agonistes β2 à action brève (4 à 6 h) : Salbutamol (Ventoline*) :
aérosol doseur : 20 mg/flacon comprimés à 2 mg Terbutaline (Bricanyl*) :
aérosol doseur : 0.25 mg/bouffée comprimés à 2.5 mg. Fénotérol (Bronchodual*) : aérosol
Pirbutérol (Maxair*) : aérosol
et les agonistes à action plus prolongée (12h) : Salmétérol (Serevent*)
Formotérol (Foradil*)
Il existe en général des formes aerosols doseurs, des formes orales à libération prolongée ou injectables. En Obstétrique : Comme utérorelaxants ou tocolytiques :
Salbutamol (Salbumol*)
Terbutaline (Bricanyl*)
Ritodrine (Prépar*)
par voie parentérale, orale ou rectale.
4. ANTAGONISTES ADRENERGIQUES SELECTIFS.
4. 1. Antagonistes alpha-adrénergiques.
La phentolamine (Régitine*) et la phénoxybenzamine sont deux antagonistes α
adrénergiques non sélectifs des récepteurs α1 et α2 adrénergiques qui ne sont plus utilisés aujourd'hui comme médicaments mais gardent un intérêt expérimental. Les antagonistes α adrénergiques ont un rôle passif. Le plus souvent, dépourvus par eux-mêmes d'activité, ils bloquent les récepteurs α1 postsynaptiques et entraînent la suppression : - d'un tonus α1 V/C permanent avec V/D relative, diminution de la PA et du retour veineux et diminution du QC. - des effets α1 de l'A et de la NA et de toute substance α 1+ exogène. Prazosine = Minipress*, Alpress* (comprimés osmotiques).
Substance α1-bloquante postsynaptique uniquement : V/Dil. artériel et veineux. El e engendre une hypotension très puissante par abaissement de la RP sans provoquer de tachycardie réflexe. Indications : - Traitement de l'HTA : 1 à 5 mg/jour, p.o. (Alpress* : 2.5 à 5 mg/jour, ne pas croquer les comprimés). - Insuffisance cardiaque : 10 à 30 mg/jour, p.o. Effets secondaires : - Risque d'hypotension orthostatique, - effet de première dose (syncope chez 5 à 6% des malades traités), sujet à tolérance, d'où nécessité d'administrer la première fois une faible dose (0.5 mg) chez le malade assis, - vertiges, sueurs, céphalées, nausées, vomissements, priapisme. Alfuzosine = Xatral*.
α1-bloquant spécifique du trigone vésical, de l'urètre et de la prostate d'où une diminution de la pression urétrale et de la résistance au flux mictionnel. Indications : manifestations fonctionnel es de l'hypertrophie bénigne de la prostate. Effets secondaires : - hypotension orthostatique - céphalées, nausées, étourdissements. Attention : synergie hypotensive avec antagonistes calciques. Posologie : cps à 2.5 mg : 1 à 3 cps/jour et LP 5mg, 10mg : 1cp/jour Yohimbine = Yocoral*.
Antagoniste sélectif des récepteurs α2 adrénergiques. Traitement de l'insuffisance érectile chez l'Homme. Ergotamine et Dérivés.
Antagoniste α - Agoniste partiel.
Effet biphasique sur la pression artériel e. Utilisés dans le traitement de la migraine. 4. 2. Antagonistes beta-adrénergiques (Black, 1958-1962, Prix Nobel 1988).
Substances qui s'opposent aux effets de la stimulation des récepteurs ß1 et/ou ß2 adrénergiques : - ß-bloquants non sélectifs : bloquent tout (ß1 + ß2), - ß1-bloquants sélectifs : coeur, appareil juxtaglomérulaire, - ß-bloquants avec activité intrinsèque ß-stimulante (AIS). Les ß-bloquants vont : - supprimer le tonus cardioaccélérateur, - supprimer les effets ß de l'A et de la NA, - supprimer les effets de l'isoprénaline, - supprimer les réactions d'adaptation à support Σ de l'organisme à l'effort, au Propriétés Pharmacologiques dues à l'Effet ß-Bloquant. a) Effets cardiovasculaires. Coeur : C- et I- : diminution du QC. - Au début : bien que le QC diminue, PA = car RP augmente - Ensuite : QC reste abaissé mais RP diminue et PA diminue - Les Résistances locales restent augmentées (renforcement du tonus α) donc CI dans les artérites, Raynaud. - V/C cérébrale : antimigraineux. - Diminution de la pression portale : utilisation dans HTA portale. - Coronaires : légère V/C donc le débit coronaire est inchangé ou diminué Bilan cardiovasculaire : - C-, I- : diminution du travail cardiaque et de MVO2 I : angor - diminution de QC et PA - Supprime les effets arythmogènes des - Au début : augmentation de RP - Ensuite : diminution de RP b) Bronches. Bronchoconstriction (sauf si ß1-, mais relatif) c) Appareil juxtaglomérulaire. Diminution de la sécrétion de rénine : diminution ARP I : HTA à rénine élevée Diurèse et natriurèse = Pas de rétention hydrosodée Diminution de sécrétion humeur aqueuse f) Utérus. Rien, pas de CI chez la femme enceinte. g) Métabolismes. Diminution de lipolyse, Diminution de glycogénolyse, Diminution de sécrétion glucagon d'où CI dans les hypoglycémies. Autres Propriétés Pharmacologiques. a) Activité intrinsèque ß-stimulante AIS : antagonistes-agonistes partiels :
L'AIS - limite la bronchoconstriction, - empêche la bradycardie de repos, - diminue les résistances vasculaires. b) Cardiosélectivité. Les ß-bloquants sélectifs seraient moins bronchoconstricteurs que les ß-bloquants non sélectifs. - Angine de poitrine - Hypertension artériel e - Infarctus du myocarde : au stade aigu (i.v.) - Prévention secondaire de l'infarctus : effet cardioprotecteur : diminution de - Antiarythmisants : troubles du rythme de nature adrénergique - Cardiomyopathie obstructive : diminution des signes fonctionnels - Insuffisance cardiaque chronique stable - Hypertension portale, varices oesophagiennes : prévention des récidives - Hyperthyroïdies, thyréotoxicoses : diminution des manifestations cardio- - Migraines : traitement de fond. Contre-indications. a) Absolues : - insuffisance cardiaque aigue car I-, - blocs de conduction, - asthme, syndromes obstructifs bronchiques. b) Relatives : - maladie de Raynaud, - hypoglycémies. - risque de rebond à l'arrêt du TT Métabolisme (Tableau IV) a) Résorption : variable. Propranolol 90%, Nadolol 35% . b) Phénomène de premier passage hépatique : first pass. Propranolol 70%, Nadolol 0%, Aténolol 30% . c) Biodisponibilité. Propranolol 35%, Nadolol 35% . d) Elimination urinaire sous forme de : - métabolites inactifs : Propranolol - médicament intact : Nadolol. e) Quel ß-bloquant administrer si : - insuffisance hépatique : Nadolol - insuffisance rénale : 2-4 h ------ plusieurs prises par jour, Nadolol et Betaxolol : 16-18 h ------ 1 seule prise quotidienne. Cardiosélectivité : Phénomène relatif. Les Principaux ß-Bloquants (Tableau V). a) Non sélectifs : - Propranolol : Avlocardyl* : cp à 40 mg - Pindolol : Visken* (AIS) : cp à 5 mg b) Cardiosélectifs (ß1) : - Acébutolol : Sectral* (AIS) : cp à 200 et 400 mg - Aténolol : Ténormine* : cp à 100 mg Angor, HTA : 100 mg/jour (1 prise) - Bétaxolol : Kerlone* : cp à 20 mg 20 mg/jour (1 prise). TABLEAU IV
1) NON SELECTIFS β 1 - + β 2 - )
2 β 1 -SELECTIF
3 α -β -BLOQUANTS
)
Tableau V : β-Bloquants
- Céliprolol : Célectol* (AIS ß2+) : cp à 200 mg 200 à 600 mg/jour. - Bisoprolol : Soprol* : cp à 10 mg 10 mg/jour (1 prise). - Métoprolol : Seloken 100*, Seloken LP 200*, Seloken Injectable : Infarctus : 5 mg i.v. 3 fois à 2' d'interval e, puis relais per os. c) α et ß-bloquant : - Labétalol : Trandate* : cp à 100 mg.
HTA, ablation de phéochromocytomes. - Carvédilol : Kredex*

Source: http://louis.dewey.free.fr/Cours/D1/pharmaco/premier_semestre/Sympathique_CRG_.pdf