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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO aumentata dopo l'espansione della volemia. In alcuni pazienti affetti da
insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Zanipril 20 mg/20 mg compresse somministrazione di enalapril può provocare un'ulteriore riduzione della
rivestite con film. pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l'ipotensione
con film contiene 20 mg di enalapril maleato (pari a 15.29 mg di enalapril) e diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o 20 mg di lercanidipina cloridrato (pari a 18.88 mg di lercanidipina). Eccipienti l'interruzione del diuretico e/o dell'enalapril. Sindromi da disfunzione del con effetti noti: una compressa contiene 204 mg di lattosio monoidrato. Per nodo del seno Si raccomanda particolare cautela nell'uso della lercanidipina l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1. in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film. Compresse impiantato un pacemaker). Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia
arancioni, rotonde, biconvesse, di 12 mm. cardiaca Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare
del 'ipertensione essenziale come terapia sostitutiva nei pazienti adulti la cui cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra durante il pressione sanguigna è adeguatamente controllata con 20 mg di enalapril e trattamento con calcio-antagonisti. È stato evidenziato che i pazienti affetti 20 mg di lercanidipina somministrate contemporaneamente in compresse da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il separate. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d'azione. Sebbene la
raccomandata è di una compressa al giorno almeno 15 minuti prima dei lercanidipina abbia una lunga durata d'azione, in tali pazienti è richiesta pasti. Anziani: la dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere cautela. In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale
"Insufficienza renale"). Pazienti con insufficienza renale: Zanipril è o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-
controindicato in pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere i paragrafi durata o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela al 'inizio del trattamento (vedere il paragrafo 4.8). Insufficienza renale È richiesta particolare cautela in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Pazienti con durante la fase iniziale del trattamento con l'enalapril in pazienti con
insufficienza epatica: Zanipril è controindicato in caso di grave insufficienza insufficienza renale lieve-moderata. Il monitoraggio di routine di potassio e
epatica. Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in creatinina nel siero fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Popolazione pazienti durante il trattamento con enalapril. Casi di insufficienza renale
pediatrica: non esiste un uso specifico di Zanipril nella popolazione associata all'uso dell'enalapril sono stati riportati soprattutto in pazienti
pediatrica nell'indicazione dell'ipertensione. Modo di somministrazione affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della stenosi dell'arteria renale. Se tempestivamente diagnosticata e somministrazione del medicinale. Il trattamento deve essere somministrato adeguatamente trattata, l'insufficienza renale conseguente al trattamento al mattino almeno 15 minuti prima della colazione. Questo medicinale non con l'enalapril risulta generalmente reversibile. In alcuni casi di ipertensione deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). senza patologia renale pre-esistente, l'associazione di enalapril con un 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli diuretico può portare ad un aumento dei livelli di urea e creatinina nel
eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Zanipril non deve essere somministrato sangue. Può risultare necessaria una riduzione della dose dell'enalapril e/o nei seguenti casi: la sospensione del diuretico. In questi casi, deve essere presa in • ipersensibilità ad un ACE-inibitore o ad un calcio-antagonista considerazione la possibilità di stenosi latente dell'arteria renale (vedere il diidropiridinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti presenti nel medicinale paragrafo 4.4 Ipertensione renovascolare). Ipertensione renovascolare I • anamnesi di angioedema causato da precedente terapia con un ACE- pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un solo rene funzionante sono particolarmente esposti al rischio di • angioedema ereditario o idiopatico sviluppare ipotensione o insufficienza renale a seguito di terapia con gli • secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6) ACE-inibitori. Perdita della funzione renale può verificarsi solo con lievi • in associazione con prodotti contenenti aliskiren in pazienti con diabete o alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, il trattamento deve insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte, accurata • ostruzione all'eiezione ventricolare sinistra, inclusa la stenosi aortica titolazione e monitoraggio della funzione renale. Trapianto renale Non esiste • insufficienza cardiaca congestizia non trattata esperienza clinica riguardo l'uso della lercanidipina o dell'enalapril in • angina pectoris instabile pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento di questi • infarto miocardico avvenuto da meno di un mese pazienti con Zanipril non è quindi raccomandato. Insufficienza epatica • grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), L'effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei compresi pazienti sottoposti a emodialisi pazienti affetti da insufficienza epatica. Raramente il trattamento con gli • grave insufficienza epatica ACE-inibitori è stato associato ad una sindrome che inizia con ittero • trattamento concomitante con: colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, a volte con esito - potenti inibitori di CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5) letale. Il meccanismo di questa sindrome non è conosciuto. I pazienti che - ciclosporina (vedere il paragrafo 4.5) sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici a seguito - succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.5). del trattamento con gli ACE-inibitori devono interrompere l'assunzione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Ipotensione sintomatica dell'ACE-inibitore e ricevere un trattamento adeguato. Neutropenia/
L'ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con agranulocitosi Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l'enalapril, è state riscontrate in pazienti che assumevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti più probabile che l'ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale raramente si verifica neutropenia. L'enalapril deve essere usato con estrema nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere il paragrafo 4.5). È stata cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, sottoposti a terapia osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in cui siano presenti cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò una combinazione di questi fattori di rischio, particolarmente in presenza di accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti dell'uso di elevate dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o insufficienza hanno sviluppato gravi infezioni che in alcuni casi non hanno risposto a renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo terapia antibiotica intensiva. Se l'enalapril viene usato in tali pazienti, si medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di consiglia il monitoraggio periodico della conta leucocitaria ed i pazienti aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari infezione al proprio medico. Ipersensibilità/edema angioneurotico Sono stati per i quali un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar riportati casi di angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della luogo ad infarto miocardico o ad un incidente cerebrovascolare. Qualora lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con gli ACE-inibitori, dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione incluso l'enalapril. Questo può accadere in qualsiasi momento durante la supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione terapia. In questi casi, l'uso dell'enalapril deve essere interrotto fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una immediatamente e il paziente deve essere sottoposto ad un attento controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate monitoraggio per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà dimissione dall'ospedale. Nei casi in cui il gonfiore sia limitato alla lingua, senza insufficienza respiratoria, i pazienti possono richiedere diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto un'osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa corticosteroidi può non essere sufficiente. È stato riscontrato molto (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Anche l'uso della lercanidipina non è raramente, a causa di edema angioneurotico della laringe o della lingua, raccomandato durante la gravidanza o in donne che stiano pianificando una l'esito fatale. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della gravidanza (vedere il paragrafo 4.6). Allattamento L'uso di Zanipril non è laringe, in particolare quelli con una anamnesi di chirurgia delle vie aeree, raccomandato durante l'allattamento (vedere il paragrafo 4.6). Popolazione possono andare incontro ad ostruzione respiratoria. In caso di coinvolgimento pediatrica La sicurezza e l'efficacia di questa associazione non sono state della lingua, della glottide o della laringe con conseguente ostruzione dimostrate in studi controllati sui bambini. Alcol L'assunzione di alcol deve respiratoria, è necessario iniziare immediatamente un adeguato trattamento, essere evitata in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei ad es. somministrazione sottocutanea di adrenalina (diluizione 1:1000) da farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.5). Lattosio I pazienti con rari 0.3 ml a 0.5 ml e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o delle vie aeree. Una maggiore incidenza di angioedema a seguito dell'uso malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Zanipril. 4.5
degli ACE-inibitori è stata riportata in pazienti di colore, rispetto a pazienti Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L'effetto
non di colore. I pazienti con anamnesi di angioedema non scatenato dall'uso antiipertensivo di Zanipril può essere potenziato da altri farmaci ipotensivi di ACE-inibitori possono essere maggiormente esposti al rischio di quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze. Inoltre, sono angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere anche state osservate le seguenti interazioni con uno o altri componenti il paragrafo 4.3). Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione con dell'associazione. Enalapril maleato Doppio blocco del sistema renina-
veleni di insetti Raramente si sono verificate pericolose reazioni anafilattoidi angiotensina-aldosterone (RAAS) Il doppio blocco (ad esempio, mediante la durante la terapia di desensibilizzazione contro veleni di insetti e l'uso combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore concomitante di un ACE-inibitore. È possibile evitare tali reazioni dell'angiotensina II o con inibitori diretti della renina, come aliskiren) deve sospendendo temporaneamente l'ACE-inibitore prima di ogni trattamento di essere limitato a casi individualmente definiti con uno stretto monitoraggio desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine della funzione renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Alcuni a bassa densità (LDL) Raramente si sono verificate reazioni anafilattoidi studi hanno dimostrato che nei pazienti con malattia aterosclerotica, pericolose durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con comprovata insufficienza cardiaca, o con diabete con danno d'organo, il destrano solfato in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. È possibile doppio blocco è associato ad una maggiore frequenza di ipotensione, evitare tali reazioni sospendendo temporaneamente l'ACE-inibitore prima di sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa ogni aferesi. Ipoglicemia I pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco agente sul orali o insulina, che iniziano un trattamento con ACE-inibitori, devono essere sistema renina-angiotensina-aldosterone. Non somministrare contempora- avvisati di controllare attentamente se si verifica ipoglicemia specie durante neamente aliskiren con ACE-inibitori in pazienti con diabete o in pazienti con il primo mese di uso concomitante (vedere il paragrafo 4.5). Tosse È stata insufficienza renale (GFR <60ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). osservata tosse con l'uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio Gli ACE-inibitori tipo non-produttivo, persistente e si risolve dopo l'interruzione della terapia. attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata nella diagnosi di potassio (es. spironolattone, esplerenone, triamterene o amiloride), gli differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti ad integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono intervento chirurgico maggiore o durante l'anestesia con agenti che portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se ne è riducono la pressione arteriosa, l'enalapril inibisce la formazione di indicato l'uso concomitante a causa di una dimostrata ipokaliemia, essi angiotensina II, che altrimenti avverrebbe a seguito di una secrezione devono essere usati con cautela e con monitoraggio frequente del potassio compensatoria di renina. Se si verifica ipotensione come conseguenza di sierico (vedere il paragrafo 4.4). Diuretici (tiazidi o diuretici dell'ansa) Un questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia. precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia Iperkaliemia In alcuni pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l'enalapril, e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l'enalapril (vedere il è stato osservato un innalzamento del livello di potassio sierico. I fattori di paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite rischio dell'iperkaliemia sono: insufficienza renale, peggioramento della l'interruzione del diuretico, l'aumento della volemia o l'assunzione di sali funzione renale, età (> di 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril. Altri come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e antiipertensivi L'uso concomitante con altri antiipertensivi può aumentare assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. gli effetti ipotensivi dell'enalapril. L'uso concomitante di nitroglicerina ed spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio altri nitrati o vasodilatatori può comportare un'ulteriore riduzione della o sostituti del sale contenenti potassio così come l'assunzione concomitante pressione arteriosa. Litio In caso di somministrazione concomitante con gli di altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni eparina). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sieriche e della tossicità del litio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con funzionalità renale aumentare la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del compromessa può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L'uso dell'enalapril con il litio L'iperkaliemia può causare serie aritmie, talvolta fatali. Qualora fosse non è quindi raccomandato, ma se l'associazione si dimostrasse necessaria, indicato l'uso contemporaneo di enalapril ed uno degli agenti sopra deve essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio menzionati, dovrebbero essere usati con cautela e il potassio sierico deve (vedere il paragrafo 4.4). Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/ essere monitorato regolarmente (vedere paragrafo 4.5). Litio L'uso narcotici L'uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi combinato di litio ed enalapril non è generalmente raccomandato (vedere triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può dare luogo ad un'ulteriore paragrafo 4.5). Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4). Farmaci (RAAS) Ipotensione, sincope, ictus, iperkaliemia e alterazioni della antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) sono stati riportati in ciclossigenasi-2 (COX-2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), individui sensibili, soprattutto in caso di associazione di prodotti medicinali inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2) che influenzano questo sistema (vedere paragrafo 4.5). Il doppio blocco del possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Di sistema renina-angiotensina-aldosterone associando un ACE-inibitore con conseguenza, i FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 possono attenuare un bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB) o aliskiren non è l'effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o raccomandato. Il doppio blocco del RAAS associando prodotti contenenti degli ACE inibitori. L'assunzione concomitante di FANS (inclusi gli inibitori enalapril con aliskiren non è raccomandato. La combinazione con aliskiren della COX-2) e di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di ACE è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR inibitori esercita un effetto additivo sull'aumento di potassio sierico, e può <60ml/min/1.73 m2 (vedere paragrafo 4.3). Induttori di CYP3A4 Induttori del dare luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la sono generalmente reversibili. In rari casi si può verificare insufficienza rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi la sua renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa efficacia può risultare inferiore a quella attesa (vedere il paragrafo 4.5). (come gli anziani o i pazienti con ipovolemia, inclusi i pazienti trattati con Differenze etniche Come per gli altri ACE-inibitori, l'enalapril sembra essere diuretici). L'assunzione concomitante dei farmaci sopra menzionati va meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di colore rispetto quindi gestita con prudenza nei pazienti con compromissione della a quelli non di colore, probabilmente perché spesso i livelli di renina nel funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la plasma sono inferiori nella popolazione ipertesa di colore. Gravidanza L'uso funzionalità renale dopo l'inizio di una terapia concomitante deve essere di Zanipril non è raccomandato durante la gravidanza. Il trattamento con gli monitorata periodicamente. Oro Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono ACE-inibitori, come l'enalapril, non deve essere iniziato durante la vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso devono passare a trattamenti con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui l'enalapril. Farmaci simpaticomimetici I farmaci simpaticomimetici possono uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato provocare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% rischio di ipoglicemia. Sembra che questi casi si verifichino con maggior e quella del suo principale metabolita attivo, il ß-idrossiacido, del 28%. È probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in improbabile che tali variazioni siano di rilevanza clinica. Non è prevista pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino Alcol L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Terapia e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco. Warfarin concomitante con ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell'angiotensina È La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari stato riportato in letteratura che nei pazienti con malattia aterosclerotica sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin. Popolazione
diagnosticata, insufficienza cardiaca o con diabete con danno d'organo, la pediatrica Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. 4.6
terapia concomitante con ACE-inibitori e bloccanti del recettore Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Enalapril L'uso degli ACE-
dell'angiotensina è associata ad una maggiore frequenza di ipotensione, inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) è insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente sul sistema controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. la combinazione di paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve sul rischio di teratogenesi a seguito dell'esposizione agli ACE-inibitori essere limitata a casi individualmente definiti con uno stretto monitoraggio durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere della funzione renale, livelli di potassio e pressione sanguigna. Acido un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE- acetilsalicilico, trombolitici e ß-bloccanti L'enalapril può essere inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando somministrato con sicurezza insieme all'acido acetilsalicilico (in dosi una gravidanza devono passare ad un trattamento con farmaci antiipertensivi adeguate alla profilassi cardiovascolare), ai trombolitici e ai ß-bloccanti. alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la Lercanidipina Inibitori di CYP3A4 Poiché la lercanidipina viene metabolizzata gravidanza viene diagnosticata, interrompere immediatamente il trattamento
dall'enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed con gli ACE-inibitori e, se necessario, iniziare una terapia alternativa. induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l'eliminazione della L'esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo lercanidipina. È controindicata la somministrazione della lercanidipina in trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere il paragrafo 4.3). Uno studio (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3). Si di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina una ridotta funzionalità renale fetale e che può indurre contratture degli arti, (un aumento di 15 volte dell'area sotto la curva tempo/concentrazione del deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.Qualora si farmaco, AUC, e di 8 volte della C per l'eutomero S-lercanidipina). fosse verificata un'esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre Ciclosporina La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità insieme (vedere il paragrafo 4.3). In seguito alla contemporanea renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato devono essere strettamente monitorati per verificare l'insorgenza di un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio in ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Lercanidipina Studi condotti su giovani volontari sani ha dimostrato che quando la ciclosporina viene animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, somministrata 3 ore dopo l'assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici che invece sono stati osservati con l'uso di altri composti diidropiridinici. della lercanidipina non cambiano, mentre l'AUC della ciclosporina aumenta Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in del 27%. La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha gravidanza, pertanto non è raccomandato l'uso in gravidanza o in donne che causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un stanno pianificando una gravidanza, a meno che non vengano attuate aumento del 21% dell'AUC della ciclosporina. Succo di pompelmo La efficaci misure contraccettive. Associazione enalapril e lercanidipina Non lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo esistono o ci sono pochi dati sull'uso dell'associazione enalapril/lercanidipina (vedere il paragrafo 4.3). Come per le altre diidropiridine, la lercanidipina è in donne in gravidanza. Studi sugli animali sono insufficienti riguardo la sensibile all'inibizione metabolica causata dal succo di pompelmo, con un tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di Zanipril è controindicato conseguente aumento della sua disponibilità sistemica ed un aumento del nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Non è raccomandato durante il suo effetto ipotensivo. Alcol L'assunzione di alcol deve essere evitata in primo trimestre di gravidanza ed in donne in età fertile che non utilizzano quanto può potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi alcuna contraccezione. Allattamento Enalapril Limitati dati di farmacocinetica (vedere il paragrafo 4.4). Substrati di CYP3A4 Cautela deve essere esercitata dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo quando la lercanidipina viene prescritta insieme ad altri substrati del 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente CYP3A4, come la terfenadina, l'astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III irrilevanti, l'uso di enalapril in allattamento non è raccomandato per i come l'amiodarone e la chinidina. Induttori di CYP3A4 La somministrazione neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina deve essere esperienza clinica. Nei bambini più grandi, se ritenuto necessario per la effettuata con cautela poiché l'effetto antiipertensivo potrebbe essere madre, l'enalapril può essere assunto durante l'allattamento, ma in questo ridotto. La pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente caso il bambino deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti del solito. Digossina In pazienti sottoposti a trattamento cronico con avversi. Lercanidipina L'escrezione della lercanidipina nel latte umano non è ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha nota. Associazione enalapril e lercanidipina Di conseguenza, l'uso di Zanipril evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con non è raccomandato durante l'allattamento. Fertilità In alcuni pazienti digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche un incremento medio del 33% della C della digossina, mentre l'AUC e la reversibili nella testa degli spermatozoi, che possono pregiudicare la clearance renale non sono state significativamente modificate. È opportuno fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, ed in monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio- digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina. antagonisti. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
Midazolam Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di macchinari Zanipril altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o
midazolam 20 mg ha potenziato l'assorbimento della lercanidipina (circa di usare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (t ritardato da 1,75 a verificarsi sintomi quali capogiri, astenia, stanchezza e in casi rari 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del sonnolenza (vedere il paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati Sintesi del
midazolam. Metoprololo In caso di co-somministrazione della lercanidipina profilo di sicurezza La sicurezza di Zanipril è stata valutata in cinque studi e del metoprololo – un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la clinici controllati in doppio-cieco e in due studi a lungo termine in aperto. In biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto Zanipril ad una dose di 10mg/10mg, lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto 20mg/10mg e 20mg/20mg. Gli effetti indesiderati dell'associazione sono alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ß-bloccanti, pertanto simili a quelli osservati a seguito della singola somministrazione di uno o potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Ciononostante, dell'altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai durante il trattamento con Zanipril sono state: tosse (4,03%), capogiri bloccanti dei recettori ß-adrenergici. Cimetidina I livelli plasmatici della (1,67%) e cefalea (1,67%). Sintesi tabellare delle reazioni avverse Nella lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in tabella sottostante le reazioni avverse riportate negli studi clinici con trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è somministrazione di Zanipril 10mg/10mg, 20mg/10mg e 20mg/20mg e per necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale, vengono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi ed organi ed in effetto ipotensivo. Fluoxetina Uno studio sull'interazione con fluoxetina (un base alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell'età di 65 ± 7 comune (≥1/1.000, <  1/100), raro (≥1/10.000, <  1/1.000), molto raro anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina. Simvastatina dati disponibili). Disturbi del sistema emolinfopoietico toracico, aritmia, angina pectoris, tachicardia Non comune: ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare*, probabilmente a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio Disturbi del sistema immunitario (vedere il paragrafo 4.4) Raro: fenomeno di Raynaud * I tassi di incidenza negli studi clinici erano paragonabili tra quelli trattati con placebo rispetto a Disturbi del metabolismo e della nutrizione quelli con controllo attivo. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Molto comune: tosse Comune: dispnea Non comune: rinorrea, dolore Disturbi psichiatrici orofaringeo e disfonia, broncospasmo/asma Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali: Molto Patologie del sistema nervoso comune: nausea Comune: diarrea, dolore addominale, disgeusia Non Capogiri, cefalea comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, disturbi Capogiri posturali Patologie dell'orecchio e del labirinto gastrici, secchezza delle fauci, ulcera peptica Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite Molto raro: angioedema intestinale Patologie epatobiliari: Raro: insufficienza epatica, epatite - sia epatocellulare che colestatica, Patologie cardiache epatite con necrosi, colestasi (compreso ittero) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzioni cutanee, ipersensibilità/ Patologie vascolari angioedema: sono stati riportati casi di edema angioneurotico al volto, Vampate di calore, ipotensione estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4) Non Collasso circolatorio comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia Raro: eritema multiforme, Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia. È stato riportato un complesso sintomatologico Secchezza della gola, dolore orofaringeo che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi Dolore addominale, stipsi, nausea antinucleo (ANA), elevata velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia Dispepsia, edema delle labbra, disturbi alla lingua, diar- e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilità o rea, secchezza delle fauci, gengivite altre manifestazioni dermatologiche. Patologie renali e urinarie: Non Patologie epatobiliari comune: compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale, Aumento di ALT, aumento di AST Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo proteinuria Raro: oliguria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: impotenza Raro: ginecomastia Patologie Angioedema, edema facciale, dermatite, eruzioni cuta- sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: astenia Comune: stanchezza Non comune: spasmi muscolari, Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo vampate di calore, tinnito, malessere, febbre Esami diagnostici: Comune: iperkaliemia, aumento della creatininemia Non comune: aumento Patologie renali e urinarie dell'uremia, iponatriemia Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubinemia. Lercanidipina Le reazioni avverse al farmaco più comunemente Nicturia, poliuria osservate in studi clinici controllati comprendono: cefalea, capogiri, edema Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella periferico, tachicardia, palpitazioni e vampate di calore, ognuna delle quali Disfunzione erettile si è verificata in meno dell'1% dei pazienti. Disturbi del sistema immunitario Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro: ipersensibilità Disturbi psichiatrici Raro: sonnolenza Patologie Astenia, stanchezza, vampate di calore, edema periferico del sistema nervoso Non comune: cefalea, capogiri Patologie cardiache Non Effetti indesiderati che si verificano in un solo paziente sono riportati sotto comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris Patologie vascolari la frequenza rara. Non comune: vampate di calore Molto raro: sincope Patologie gastrointestinali Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito Patologie della Descrizione di reazioni avverse selezionate L'incidenza delle reazioni cute e del tessuto sottocutaneo Raro: eruzioni cutanee Patologie del sistema avverse selezionate ed elencate, frequentemente osservate con enalapril e muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: mialgia Patologie renali e lercanidipina come monoterapie, vengono mostrate nella tabella sottostante, urinarie Raro: poliuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di così come riportate in uno studio clinico fattoriale randomizzato in doppio- somministrazione Non comune: edema periferico Raro: astenia, stanchezza Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell'esperienza post-marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi Soggetti con 5.3% epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre- esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico. Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9
Sovradosaggio Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni
casi di sovradosaggio intenzionale con la somministrazione di enalapril / Informazioni aggiuntive sui singoli componenti. Le reazioni avverse riportate lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna che hanno richiesto il per uno dei singoli componenti (enalapril o lercanidipina) possono ricovero. I sintomi riferiti (diminuita pressione sistolica, bradicardia, rappresentare dei potenziali effetti indesiderati anche per Zanipril, anche se irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati non osservati negli studi clinici o durante il periodo di post-marketing. causati dalla concomitante somministrazione di alte dosi di altri farmaci (ad Enalapril Gli effetti indesiderati riportati per l'enalapril sono: Patologie del es. ß-bloccanti). Sintomi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina sistema emolinfopoietico: Non comune: anemia (comprese le forme assunti singolarmente: ad oggi i sintomi più probabili del sovradosaggio aplastiche ed emolitiche) Raro: neutropenia, diminuzione dell'emoglobina, riportati con enalapril sono ipotensione (che inizia circa sei ore dopo diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, insufficienza l'ingestione delle compresse), in concomitanza con il blocco del sistema midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, patologie autoimmuni Disordini renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE- endocrini: Non nota: Sindrome da inappropriata secrezione di ormone inibitori possono includere shock circolatorio, squilibri elettrolitici, antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici e patologie capogiro, ansia e tosse. Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio di del sistema nervoso: Comune: cefalea, depressione Non comune: stato lercanidipina potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con confusionale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini Raro: marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Trattamento dei casi di sogni anomali, disturbi del sonno Patologie dell'occhio: Molto comune: sovradosaggio da enalapril e lercanidipina assunti singolarmente: il visione offuscata Patologie cardiache e vascolari: Molto comune: capogiri trattamento raccomandato per il sovradosaggio con enalapril è l'infusione Comune: ipotensione (inclusa l'ipotensione ortostatica), sincope, dolore endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve componenti. Zanipril 10mg/10mg In uno studio clinico di fase III condotto in essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere doppio-cieco in 342 pazienti non adeguatamente controllati da una in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o monoterapia con lercanidipina 10 mg (PAD, pressione arteriosa diastolica, in catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione delle compresse è posizione seduta 95-114 mmHg e PAS, pressione arteriosa sistolica, 140- recente, si devono adottare misure adeguate all'eliminazione dell'enalapril 189 mmHg), dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione della pressione maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di arteriosa sistolica è stata superiore di 5,4 mmHg con la combinazione assorbenti o solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dalla enalapril 10 mg / lercanidipina 10 mg rispetto alla monoterapia con circolazione tramite emodialisi (vedere il paragrafo 4.4). L'applicazione di lercanidipina 10 mg (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p < 0.001). Anche la pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. riduzione della PAD era maggiore di 2,8 mmHg con la combinazione rispetto Monitorare continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina. alla monoterapia (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p < 0.001). La percentuale di Con la lercanidipina, in caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di pazienti che ha risposto al trattamento è risultata significativamente più alta coscienza, può rendersi necessario il supporto cardiovascolare tramite con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia: 41% vs 24% (p < atropina per via endovenosa allo scopo di contrastare la bradicardia. Data la 0.001) per la PAS e 35% vs 24% (p = 0.032) per la PAD. Una percentuale di prolungata azione farmacologica della lercanidipina, lo stato cardiovascolare pazienti significativamente più alta in trattamento combinato ha ottenuto dei pazienti che hanno assunto un sovradosaggio deve essere monitorato una normalizzazione della PAS (39% vs 22% , p < 0.001) e della PAD (29% per almeno 24 ore. Non vi sono informazioni sulla utilità della dialisi. Poiché vs 19%, p = 0.023) rispetto ai pazienti in monoterapia. Nella fase del follow- il farmaco è altamente lipofilo, è molto improbabile che i livelli plasmatici up a lungo termine, in aperto, di questo studio una titolazione di enalapril siano indicativi della durata della fase di rischio. La dialisi può non essere 20mg / lercanidipina 10mg era consentita nel caso in cui la pressione arteriosa fosse rimasta > 140/90 mmHg: la titolazione è stata effettuata in 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche 133 pazienti su 221 e la PAD è stata normalizzata dopo titolazione in 1/3 dei
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e casi. Zanipril 20mg/10mg In uno studio clinico di fase III condotto in doppio- lercanidipina. Codice ATC: C09BB02 Zanipril è un'associazione fissa di un cieco in 327 pazienti non adeguatamente controllati da una monoterapia ACE-inibitore (enalapril) ed un calcio-antagonista (lercanidipina), due con enalapril 20mg (PAD, pressione arteriosa diastolica in posizione seduta farmaci antiipertensivi con meccanismo d'azione complementare per 95-114 mmHg e PAS, pressione arteriosa sistolica 140-189 mmHg), i controllare la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione essenziale. pazienti trattati con enalapril 20mg / lercanidipina 10mg hanno ottenuto una Enalapril L'enalapril maleato è il sale maleato dell'enalapril, un derivato di riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina. L'enzima di conversione superiore rispetto a quella osservata nei pazienti rimasti in monoterapia sia dell'angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione per la PAS (-9,8 vs -6,7 mmHg p=0.013) che per la PAD (-9,2 vs -7,5 mmHg dell'angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo p=0.015). La percentuale di pazienti che ha risposto al trattamento con la l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce terapia di associazione è risultata superiore , in misura non statisticamente l'ACE. L'inibizione dell'ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici significativa, rispetto alla monoterapia sia per la PAD (53% vs 43% p=0.076) di angiotensina II, con un aumento dell'attività reninica plasmatica (dovuto che per la PAS (41% vs 33% p=0.116), così come è risultata superiore in alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed misura non statisticamente significativa la percentuale di pazienti in terapia una diminuzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE è identico alla di associazione con pressione normalizzata per la PAD (48% vs 37% chininasi II, l'enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, p=0.055) e per la PAS (33% vs 28% p=0.325). Zanipril 20mg/20mg In un un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo studio fattoriale in doppio cieco randomizzato con controllo attivo e placebo, negli effetti terapeutici dell'enalapril non è ancora noto. Sebbene il condotto su 1.039 pazienti con ipertensione moderata (valori pressori meccanismo secondo cui l'enalapril abbassa la pressione arteriosa viene misurati in posizione seduta nello studio medico di PAD: 100-109 mmHg , primariamente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina- PAS < 180 mmHg e valori pressori domiciliari di PAD ≥ 85 mmHg), i pazienti aldosterone, l'enalapril produce effetti antiipertensivi anche in pazienti con in trattamento con enalapril 20 mg/lercanidipine 20 mg avevano riduzioni ridotti livelli di renina. La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi significativamente maggiori di PAS e PAD, sia misurata a domicilio sia produce una riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo che misurata nello studio medico, rispetto al placebo (p < 0,001). Differenze ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. clinicamente rilevanti nella variazione rispetto al basale di PAD misurata L'ipotensione ortostatica sintomatica è rara. In alcuni pazienti possono nello studio medico sono state osservate fra la terapia di combinazione essere necessarie alcune settimane di trattamento prima di ottenere un 20mg/20mg (-15,2 mmHg, n = 113) in confronto ad enalapril 20mg (-11,3 controllo ottimale della pressione arteriosa. L'interruzione improvvisa mmHg, P = 0.004, n = 113) o lercanidipina 20mg da sola (-13,0 mmHg, P dell'enalapril non è associata ad un rapido aumento della pressione = 0,092, n = 113). Allo stesso modo, differenze clinicamente rilevanti sono arteriosa. L'efficacia dell'inibizione dell'attività ACE inizia normalmente dalle state osservate nella variazione rispetto al basale a valle della PAS misurata 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. nello studio medico tra la terapia di combinazione 20mg/20mg (-19,2 L'inizio dell'attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e la mmHg) rispetto a lercanidipina 20mg (-13,0 mmHg, P = 0.002) o enalapril massima attività viene raggiunta entro 4 - 6 ore dalla somministrazione. La 20mg da solo (-15,3 mmHg, P = 0,055). Differenze clinicamente rilevanti durata dell'effetto dipende dalla dose; tuttavia, alla dose raccomandata, gli sono state anche osservate per PAS e PAD domiciliari. Un significativo effetti emodinamici ed antiipertensivi persistono per almeno 24 ore. Da aumento delle percentuale dei responders è stato osservato per la PAD studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, è (75%) e la PAS (71%) per i pazienti in trattamento con la terapia di emerso che la riduzione della pressione arteriosa è associata ad una combinazione 20mg/20mg rispetto al placebo (p < 0,001) e ad entrambe le riduzione delle resistenze arteriose periferiche, con aumento della portata monoterapie (P < 0,01). La normalizzazione della pressione sanguigna è cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo la stata raggiunta da una più alta percentuale di pazienti trattati con la terapia somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico di associazione 20 mg/20 mg (42%) rispetto al placebo (22%). 5.2 Proprietà
renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non farmacocinetiche Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche
sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con durante la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina. ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, tale velocità Proprietà farmacocinetiche dell'enalapril Assorbimento L'enalapril per via è generalmente aumentata. In studi clinici a breve termine condotti in orale è assorbito rapidamente ed il picco di concentrazione sierica viene pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di raggiunto entro un'ora dalla somministrazione. Sulla base della quantità enalapril sono state osservate diminuzioni dell'albuminuria, dell'escrezione escreta nelle urine, la percentuale di assorbimento dell'enalapril a seguito urinaria di IgG e della proteinuria totale. Lercanidipina La lercanidipina è un della somministrazione orale di enalapril maleato è approssimativamente calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine ed inibisce il flusso del del 60%. L'assorbimento dell'enalapril per via orale non viene influenzato calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Distribuzione Dopo Il meccanismo della sua azione antiipertensiva è dovuto ad un effetto l'assorbimento, l'enalapril per via orale viene rapidamente e ampiamente rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima di conversione riduzione delle resistenze periferiche totali. Nonostante la sua breve emivita dell'angiotensina. Il picco di concentrazione sierica dell'enalaprilato si ha plasmatica, la lercanidipina grazie al suo elevato coefficiente di ripartizione dalle 3 alle 4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L'emivita effettiva nella membrana, è dotata di un'attività antiipertensiva prolungata e non di accumulo dell'enalapril a seguito di concentrazioni di enalaprilato è stata provoca effetti inotropi negativi a fronte della sua elevata selettività raggiunta dopo quattro giorni di trattamento. Nell'intervallo di concentrazioni vascolare. Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina avviene in rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame dell'enalapril alle proteine maniera graduale, soltanto raramente nei pazienti ipertesi si è verificata plasmatiche umane non supera il 60%. Biotrasformazione Oltre alla ipotensione acuta con tachicardia riflessa. Come per altre 1,4-diidropiridine conversione in enalaprilato, non vi sono evidenze di un metabolismo asimmetriche, l'attività antiipertensiva della lercanidipina è dovuta significativo dell'enalapril. Eliminazione L'enalaprilato viene eliminato principalmente al suo enantiomero (S). Enalapril/Lercanidipina La principalmente per via renale. I principali composti nelle urine sono combinazione di queste due sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo l'enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l'enalapril immodificato che riduce maggiormente la pressione arteriosa rispetto all'uso dei singoli (circa il 20%). Insufficienza renale L'esposizione all'enalapril e all'enalaprilato è aumentata nei pazienti affetti da insufficienza renale. Nei pazienti con enalapril /lercanidipina La potenziale tossicità dell'associazione fissa lieve-moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 40-60 ml/ enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti dopo somministrazione min), l'AUC dell'enalaprilato allo stato stazionario è risultata circa due volte orale per 3 mesi e in due test di genotossicità. L'associazione non ha superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo modificato il profilo tossicologico dei singoli componenti. Per i due la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In presenza di grave componenti (enalapril e lercanidipina), sono disponibili i seguenti dati. insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l'AUC è Enalapril Dati preclinici non hanno mostrato alcun rischio particolare per aumentata di circa 8 volte. A questi livelli di insufficienza renale, l'emivita l'uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, effettiva dell'enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi sulla prolungata ed il tempo di raggiungimento dello stato stazionario è maggiore tossicità riproduttiva indicano che l'enalapril non ha effetti sulla fertilità e (vedere il paragrafo 4.2). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sulle funzioni riproduttive nei ratti e non è teratogeno. Uno studio condotto generale mediante emodialisi. La clearance della dialisi è di 62 ml/min. su femmine di ratti, cui sono state somministrate dosi prima Allattamento Dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne nel dell'accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore periodo post-partum, il livello medio di picco di enalapril nel latte è stato di mortalità dei piccoli ratti durante l'allattamento. Il composto attraversa la 1,7 μg/l (intervallo 0,54-5,9 μg/l) tra le 4 e 6 ore dopo la somministrazione. placenta e viene escreto nel latte. La categoria degli ACE-inibitori ha Il livello medio di picco di enalaprilato è stato di 1,7 μg/l (intervallo da 1,2 a mostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale tardivo, con 2,3 μg/l); i picchi si sono verificati in momenti diversi durante le 24 ore. conseguente morte fetale ed effetti congeniti, in particolare a carico del Utilizzando i dati dei livelli di picco nel latte, l'assunzione massima stimata cranio. Sono stati inoltre riportati casi di fetotossicità, ritardo della crescita di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe pari a circa lo 0,16% intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Queste anomalie dello sviluppo del dosaggio materno aggiustato per il peso. Una donna che aveva assunto vengono parzialmente attribuite ad un'azione diretta degli ACE-inibitori sul enalapril alla dose di 10 mg al giorno per via orale per 11 mesi aveva livelli sistema renina-angiotensina del feto e in parte all'ischemia dovuta a di picco di enalapril nel latte di 2 μg/l a 4 ore dopo la somministrazione e ipotensione materna, nonché a diminuzioni del flusso sanguigno fetale- livelli di picco di enalaprilato di 0,75 μg/l circa 9 ore dopo la somministrazione. placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rilevata nel latte durante le 24 Lercanidipina Dati preclinici non hanno mostrato alcun rischio particolare ore era rispettivamente 1,44 μg/l e 0,63 μg/l. I livelli di enalaprilato nel latte per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, non erano rilevabili (<0,2μg/l) 4 ore dopo una singola dose da 5 mg di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per enalapril in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono la riproduzione. Gli effetti importanti osservati negli studi a lungo termine su stati determinati. Proprietà farmacocinetiche della lercanidipina ratti e cani sono stati correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti noti Assorbimento La lercanidipina viene completamente assorbita dopo di dosi elevate di Ca-antagonisti, che riflettono principalmente un'esagerata somministrazione orale e il picco plasmatico si raggiunge dopo circa 1,5 - 3 attività farmacodinamica. Il trattamento con la lercanidipina non ha prodotto ore. I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo simile dei effetti sulla fertilità o sulle funzioni riproduttive nei ratti, tuttavia, se livelli plasmatici: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione somministrata a dosi elevate, ha indotto perdite pre- e post- impianto ed ha plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l'AUC sono, ritardato lo sviluppo fetale. Non sono emerse prove di teratogenesi nei ratti in media, 1.2 volte più elevate per l'enantiomero (S). L'emivita di eliminazione e nei conigli, ma altre diidropiridine hanno mostrato effetti teratogeni negli dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata animali. Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio, interconversione in vivo degli enantiomeri. A causa dell'elevato metabolismo la lercanidipina ha indotto distocia. La distribuzione della lercanidipina e/o di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è di circa il 10%; si non sono state valutate. riduce ad un terzo quando somministrata a volontari sani a digiuno. La 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo:
disponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando assunta lattosio monoidrato cellulosa microcristallina sodio carbossimetilamido fino a 2 ore dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi. Pertanto, il (tipo A) povidone K30 sodio idrogeno carbonato magnesio stearato Film di farmaco va assunto prima dei pasti. Distribuzione La distribuzione dal rivestimento: ipromellosa 5 cP titanio diossido (E171) macrogol 6000 ferro ossido giallo (E172) talco ferro ossido rosso (E172) 6.2 Incompatibilità Non
plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed ampia. Il grado di legame della applicabile. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Precauzioni particolari per
lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Nei pazienti affetti da la conservazione Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo
gravi disfunzioni renali o epatiche, i livelli proteici nel plasma sono ridotti e dalla luce e dall'umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare. Biotrasformazione La 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister in poliammide-alluminio-
lercanidipina viene largamente metabolizzata da CYP3A4; il farmaco non è PVC/alluminio Confezioni da 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 e 100 stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene principalmente convertito compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. in metaboliti inattivi e circa il 50% della dose viene eliminata nelle urine. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il
Esperimenti in vitro con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere la lercanidipina esercita una modesta inibizione dei due enzimi CYP3A4 e smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte più elevate rispetto ai livelli 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
plasmatici di picco raggiunti dopo somministrazione di una dose di 20 mg. RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. – Via Matteo Civitali Inoltre, gli studi di interazione nell'uomo hanno mostrato che la lercanidipina 1 – 20148 Milano. non modifica i livelli plasmatici del midazolam, un tipico substrato di 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
CYP3A4, o del metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6. Per tale motivo, ZANIPRIL 20 mg/20 mg compresse rivestite con film – 7 compresse AIC alle dosi terapeutiche non è previsto che la lercanidipina inibisca la n. 038502237 ZANIPRIL 20 mg/20 mg compresse rivestite con film – 14 biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6. compresse AIC n. 038502249 ZANIPRIL 20 mg/20 mg compresse rivestite Eliminazione L'eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasforma- con film – 28 compresse AIC n. 038502252 ZANIPRIL 20 mg/20 mg zione. È stata calcolata un'emivita di eliminazione terminale media di 8-10 compresse rivestite con film – 30 compresse AIC n. 038502264 ZANIPRIL 20 ore e, a causa dell'elevato legame alle membrane lipidiche, l'attività mg/20 mg compresse rivestite con film – 35 compresse AIC n. 038502276 terapeutica ha una durata di 24 ore. Non è stato riscontrato accumulo dopo ZANIPRIL 20 mg/20 mg compresse rivestite con film – 42 compresse AIC somministrazioni ripetute. Linearità/non-linearità La somministrazione orale n. 038502288 ZANIPRIL 20 mg/20 mg compresse rivestite con film – 50 di lercanidipina porta a livelli plasmatici non direttamente proporzionali alla compresse AIC n. 038502290 ZANIPRIL 20 mg/20 mg compresse rivestite dose (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg, sono state osservate con film – 56 compresse AIC n. 038502302 ZANIPRIL 20 mg/20 mg concentrazioni plasmatiche di picco in rapporto di 1:3:8 e AUC in rapporto di compresse rivestite con film – 90 compresse AIC n. 038502314 ZANIPRIL 20 1:4:18, che indicano una saturazione progressiva del metabolismo di primo mg/20 mg compresse rivestite con film – 98 compresse AIC n. 038502326 passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l'aumento ZANIPRIL 20 mg/20 mg compresse rivestite con film – 100 compresse AIC della dose. Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali Nei pazienti n. 038502338 anziani e nei pazienti affetti da lieve-moderata insufficienza renale o epatica, 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL'
il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivela CMYK to simile a AUTORIZZAZIONE Prima autorizzazione: 01 Settembre 2014
quello osservato nella popolazione generale dei pazienti. Nei pazienti affetti 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 02/2015
da grave insufficienza renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati del farmaco (circa 70%). In pazienti con insufficienza Classe A epatica da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità Prezzo: € 15,18* sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente Materiale soggetto a prescrizione medica.
metabolizzato nel fegato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Associazione *Prezzo soggetto a possibili variazioni.

Source: http://www.medicoepaziente.it/portale/wp-content/uploads/2015/11/RCP_zanipril.pdf