Endocrinologie et psychiatrie
Tableau I. – Explorations neuroendocriniennes en psychiatrie.
Mesures en situation basale
Cortisol(1) et corticotrophin hormone (ACTH)(1)Hormones thyroïdiennes (T4, T3, FT3, FT4)(1) et hormone thyréostimulante (TSH)(1)Prolactine (PRL)(1)Hormone de croissance (GH)(2)Luteinizing hormone (LH)(2)Follicule-stimulating hormone (FSH)(2)Œstrogènes(2), progestérone(2)Testostérone(2)Hormone mélanostimulante (MSH)(3)Mélatonine(2)Peptides (b-endorphine, b-lipoprotéine, dynorphine, vasoactive intestinal poly-peptide, etc)(3)
Cortisol(1) et ses métabolites(2)ACTH(1)Prolactine(2)GH(2)b-endorphine(2)
• Corticolibérine (CRH)(2)
• Protiréline (TRH)(1)
• Tests de stimulation de la GH(2)
1 Régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien. Les flèches accompagnées
de signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulation et d'inhibition. SNC :
système nerveux central extra-hypothalamique ; NA : noradrénaline ; GABA : acide
• Tests de freination de la PRL(2)
gamma-aminobutyrique ; DA : dopamine ; 5-HT : sérotonine ; T4 : thyroxine ; T3 :
triiodothyronine ; rT3 : T3 reverse ; SNC : système nerveux central extra-
L'existence d'un rythme circadien de sécrétion des hormones
• Tests « sérotoninergiques » (stimulation de PRL, ACTH/cortisol)(2)
thyroïdiennes est plus controversée, et celui-ci est généralement
considéré comme mineur.
TROUBLES MENTAUX AU COURS
DE DYSFONCTIONNEMENTS THYROÏDIENS
Agonistes des récepteurs 5-HT1A (buspirone, gépirone, ipsaspirone, flesinoxan.)(2)
Des anomalies fonctionnelles de la thyroïde sont fréquentes et
• Tests « cholinergiques » (stimulation d'ACTH/cortisol)(2)
touchent près de 5 % de la population générale, avec une
prédominance pour les femmes.
(1) Application large ; (2) investigation spécifique ; (3) application limitée.
L'hypothyroïdie peut être primitive (atrophie thyroïdienne,
couplés à une protéine Gs. Le second messager impliqué dans la
thyroïdite chronique d'Hashimoto avec goitre [toutes deux souvent
transduction du signal hormonal est principalement l'adénosine 3',
d'origine auto-immune], post-thérapeutique [après traitement à
5'-monophosphate (AMPc) aboutissant à la stimulation de la
l'iode radioactif ou intervention chirurgicale]) ou secondaire (avec
synthèse protéique et à la captation des iodures. Ceux-ci sont ensuite
baisse de la production de TSH pouvant résulter de la destruction
oxydés et utilisés grâce à une peroxydase thyroïdienne, pour
de l'hypophyse et associant généralement des anomalies d'autres
l'iodation de résidus tyrosines de la thyroglobuline stockée dans la
hormones hypophysaires), voire tertiaire (dont l'origine est un
colloïde. Le couplage des mono- et diiodotyrosines aboutit à la
défaut de sécrétion de TRH hypothalamique).
formation des hormones thyroïdiennes : thyroxine (T ) et
triiodothyronine (T ). Cependant, la grande majorité de la T – près
de 80 % – provient de la conversion extrathyroïdienne de T par une
monodésiodase. Ces deux hormones sont liées à des protéines
symptomatologie est dominée par un tableau dépressif associant un
sériques (à 99 %), et c'est leur fraction libre (FT et FT ) qui est
ralentissement du débit verbal, une diminution des performances
active. Les hormones thyroïdiennes exercent un rétrocontrôle négatif
intellectuelles, une fatigabilité, une diminution de l'appétit et une
au niveau hypophysaire et hypothalamique et inhibent la libération
apathie. La « folie myxœdémateuse », dans sa forme la plus sévère,
de TSH et de TRH.
réalise un tableau d'état psychotique confusodélirant ethallucinatoire ou d'état mélancolique fréquemment stuporeux, plus
La sécrétion circadienne de TSH est maximale la nuit entre 23 h et
rarement d'hypomanie. Chez le vieillard, le tableau peut faire
1 h – malgré un effet inhibiteur du sommeil – et minimale vers midi.
évoquer une démence (pseudo-démence).
Endocrinologie et psychiatrie
et la dermopathie infiltrante qui sont propres à la maladie de
La symptomatologie, souvent insidieuse, associe une prise de poids,
Basedow. Le tableau clinique, qui peut être bruyant ou insidieux,
une frilosité, une peau sèche, une infiltration pseudo-œdémateuse
associe un goitre, une tachycardie, des palpitations, une peau
de la face et des membres, des cheveux secs et fins, une bradycardie,
chaude, une sudation excessive, une thermophobie, un
une constipation, une irrégularité du cycle menstruel et une
amaigrissement malgré une polyphagie, et des signes oculaires
décontraction musculaire lente.
(fixité du regard, asynergie oculopalpébrale, rétraction palpébrale,injection conjonctivale, larmoiement).
En général, les signes physiques et psychiatriques, surtout sil'hypothyroïdie est diagnostiquée précocement, s'améliorent sous
Caractéristiques biologiques des hyperthyroïdies
traitement hormonal substitutif ; cependant, il est estimé que 10 %des patients présentent des symptômes neuropsychiatriques
En cas d'hyperthyroïdie avérée, les dosages hormonaux montrent
des valeurs élevées de T et de T (totales et libres), et des valeurs
faibles ou non décelables de TSH sérique ; le test à la TRH met en
Caractéristiques biologiques des hypothyroïdies primitives
évidence une absence de stimulation de la TSH. Dans les
En cas d'hypothyroïdie avérée (grade I), la T totale et/ou la FT (le
hyperthyroïdies infracliniques, l'hypophyse perçoit de faibles
dosage de la fraction libre par des techniques immunologiques offre
variations de T et de T libres, et répond par une baisse de
l'avantage d'être direct, rapide et précis comparé au calcul d'index
production de TSH bien avant que les T et T libres ne deviennent
thyroïdiens) est diminuée, la TSH basale est très élevée en raison de
anormales ; par conséquent, un dosage basal de TSH (par une
l'absence de rétrocontrôle des hormones thyroïdiennes et, pour la
méthode ultrasensible de 3e génération) est suffisant.
même raison, la réponse de TSH au test à la TRH est exagérée. Encas d'hypothyroïdie subclinique (grades II et III), les hormones
ÉTUDES STATIQUES DE L'AXE HYPOTHALAMO-
thyroïdiennes sont dans les limites de la normale, mais la réponse
HYPOPHYSO-THYROÏDIEN CHEZ LES PATIENTS
de TSH à la TRH est élevée, et est associée (grade II) ou non (grade
III) à une augmentation de TSH basale.
La plupart des patients hypothyroïdiens présentent des éléments
patents de dépression, mais le traitement antidépresseur est
La plupart des études [55] aboutissent à la conclusion, et cela malgré
inefficace tant que l'hypothyroïdie n'est pas corrigée par
une grande variabilité dans les résultats, que les valeurs basales des
l'administration de thyroxine. Il est indiqué de pratiquer un bilan
hormones thyroïdiennes et de TSH circulantes restent dans une
thyroïdien en cas de mauvaise réponse à un traitement
fourchette de valeurs normales, chez les patients présentant des
antidépresseur, pour éliminer une éventuelle hypothyroïdie
troubles thymiques, anxieux ou schizophréniques.
subclinique qui serait présente chez 8 à 17 % de déprimés. En outre,le fait que l'hypothyroïdie soit fréquemment secondaire à un
¶ Sécrétion circadienne
processus auto-immun constitue une nouvelle voie dans la recherchede subtiles altérations de l'axe thyroïdien : les anticorps
Chez les patients déprimés, le rythme circadien de la TSH est
antithyroïdiens ont été trouvés augmentés chez 20 % des déprimés
fréquemment perturbé, sous forme d'une absence de pic nocturne
« euthyroïdiens » sans que la signification de telles anomalies soit
et/ou d'une diminution de la moyenne et de l'amplitude sécrétoire
clairement établie. Il semblerait cependant, bien que cela ne fasse
dans les 24 heures [28]. Ces altérations ont tendance à se normaliser
pas l'unanimité, que ce type de patients soit plus vulnérable au
avec la guérison de l'épisode dépressif [106].
développement d'une hypothyroïdie au cours d'un traitement parsels de lithium.
ÉTUDES DYNAMIQUES DE L'AXE HYPOTHALAMO-
HYPOPHYSO-THYROÏDIEN CHEZ LES PATIENTS
PSYCHIATRIQUES PAR LE TEST
À LA « THYROTROPIN-RELEASING HORMONE »
L'hyperthyroïdie peut avoir plusieurs origines : maladie de Basedow(goitre toxique diffus, maladie de Graves ; d'origine auto-immune
Ce test, très largement utilisé en psychiatrie, a donné lieu depuis
probable et dont l'apparition semble favorisée par un état de stress),
son introduction dans le début des années 1970 à une abondante
adénome toxique (hyperfonctionnement primaire de la glande
littérature. Il est généralement admis qu'environ 25 à 30 % des
thyroïde) ou thyroïdite subaiguë (dont l'origine, quoique discutée,
déprimés euthyroïdiens présentent une diminution de la réponse de
est vraisemblablement virale).
TSH à l'administration de TRH [75].
Cette anomalie n'est pas spécifique des dépressions majeures,
puisque des réponses anormales ont aussi été trouvées chez les
Celle-ci est caractérisée par un syndrome dépressif agité, une anxiété
patients maniaques, schizophrènes, schizoaffectifs, « borderline »
(qui peut être massive) et une confusion (plus ou moins prononcée).
(même en l'absence de dépression), alcooliques, et chez les patients
Fréquemment, les patients se plaignent d'une fatigabilité associée à
présentant des attaques de panique [75]. De plus, les réponses ne
une insomnie. Des troubles psychotiques d'allure confuso-délirants
seraient en rapport ni avec l'intensité de la symptomatologie
se rencontrent plutôt en cas de poussées aiguës ou de phases
dépressive, ni avec les sous-types uni- ou bipolaires, endogènes ou
terminales d'hyperthyroïdies. Chez les personnes âgées, l'apathie est
mélancoliques. Certaines études ont cependant tenté de préciser le
fréquente, pouvant même réaliser un tableau de mélancolie, mais en
profil clinique des patients dont les réponses de TSH étaient
général il existe une instabilité de l'humeur d'allure dysphorique
émoussées. Il a été trouvé chez ceux-ci une plus grande fréquence
d'agitation, de caractéristiques psychotiques, de suicide, d'attaques
Les symptômes neuropsychiatriques observés au cours de
de panique, ou de chronicité de la dépression [55].
l'hyperthyroïdie régressent habituellement avec un traitement
¶ Facteurs susceptibles d'influencer la réponse
antithyroïdien (par exemple : carbimazole, propylthiouracile).
Cependant, des manifestations psychotiques (nécessitant la
du test à la « thyrotropin-releasing hormone »
prescription de neuroleptiques) ont parfois été rapportées au cours
De nombreux facteurs influencent la réponse du test à la TRH
de traitements antithyroïdiens.
(tableau II). Ceux-ci peuvent être d'ordre physiologique,anthropométrique, clinique ou technique, et peuvent entraîner soit
des réponses exacerbées (faux négatifs), soit des réponses diminuées
Les signes physiques sont dus à la thyrotoxicose, et sont par
(faux positifs). Tous ces paramètres sont donc à considérer avant
conséquent les mêmes pour les divers types d'hyperthyroïdies,
d'effectuer le test à la TRH, puisqu'ils influencent de manière
excepté l'exophtalmie (par augmentation des tissus rétro-orbitaires)
significative les résultats.
Endocrinologie et psychiatrie
Tableau II. – Facteurs pouvant influencer la réponse de la thyréo-
stimuline (TSH) à la thyrotropin-releasing hormone (TRH) chez les
patients déprimés.
Facteurs dépendants du patient
Facteurs physiologiques
Pharmacocinétique de la TRHÉtat fonctionnel et sensibilité du système central à la TRHMétabolisme de la TRH et de la TSH dans la dépression
Effet de l'âgeEffet du sexeEffet du poids
Facteurs cliniques
Pathologies endocriniennes (thyroïdiennes, surrénaliennes, hypothalamo-
hypophysaires, pancréatique, etc)
Autres affections somatiques (insuffisances rénale, cardiaque, hépatique ; maladie
de Parkinson, etc)
Pathologies psychiatriques autres que la dépressionSituation de stress (par exemple : hospitalisation)Synchronisation à l'environnement (hospitalisation/ambulatoire)Effets du jeûne ou des modifications pondéralesEffets des psychotropes ou d'autres médications (contraception orale, glucocorti-
coïdes, L-Dopa. absorption de thé ou de café)
Méthodes de dosage de TSH (radio-immunologiques [RIA], immunoenzymatiques:Elisa, chemiluminescence [test de 3e génération]). Les seuils de sensibilité varient de0,01 µU/mL à 4 µU/mLCritères d'interprétation de réponse bloquée (de 2,5 à 7 µU/mL)Doses de TRH injectée (de 100 à 500 µg)Horaire d'administration de la TRH
Faux négatifsLes situations suivantes peuvent être à l'origine de réponsesaugmentées de TSH à la TRH : hypothyroïdies périphériques, goitre
2 Résultats du test à la thyrotropin-releasing hormone pratiqué à 8 h et 23 h dans
par carence iodée, traitement par sels de lithium, résections partielles
une population de patients déprimés majeurs (n = 46), de schizophrènes (n = 26) et de
de l'hypophyse, diabète sucré, certains états de dénutrition
schizoaffectifs (n = 14) ; comparé à des témoins sains (n = 18). Le DDthyréostimuline
protéinocaloriques, certaines exophtalmies non basedowiennes,
(TSH) correspond à la différence entre le DTSH de 23 h et de 8 h (ces paramètres sont
absorption de thé, de café ou de théophylline. De plus, les femmes
représentés individuellement pour chaque sujet). Les déprimés ont un DTSH de 23 h (*)plus bas que les témoins (p < 0,001) et que les schizophrènes (p < 0,03) [33].
ont des réponses plus importantes que les hommes, en raison del'imprégnation œstrogénique qui stimule directement la sécrétion deTSH.
l'ordre de 400 à 500 µg, contre 200 µg pour la majorité des auteurs
européens – ce qui rend les études difficilement comparables entreelles. On peut rappeler qu'il existe une relation linéaire dose-
Les réponses abaissées de TSH à la TRH se rencontrent dans les
réponse jusqu'à 400 µg de TRH et qu'à ce niveau, la réponse de TSH
hyperthyroïdies périphériques et autres surcharges en hormones
atteint un plateau. Pour les auteurs américains, le fait d'administrer
thyroïdiennes périphériques, insuffisances hypophysaires globales
des doses supramaximales devrait limiter le taux de faux positifs.
Cette démarche est cependant critiquable puisque l'anomalie
hypophysectomisés, états de jeûne aigu – alors que dans l'anorexie
recherchée est une altération des récepteurs à la TRH (une
mentale, la réponse est plus retardée qu'abaissée –, acromégalie et
hyposensibilité de ceux-ci étant considérée comme l'explication la
états présentant un accroissement d'hormone de croissance
plus plausible de l'émoussement de la réponse de TSH à la TRH),
circulante, insuffisance rénale chronique, maladie de Parkinson non
en ce cas, une dose moindre (de l'ordre de 25 à 200 µg) est plus
traitée, syndrome de Klinefelter, syndrome de Cushing,
thérapeutiques : œstroprogestatifs, héparine, L-Dopa et dopamine(DA), amphétamines, neuroleptiques, fortes doses de
glucocorticoïdes, administration prolongée de TRH, de
somatostatine, d'hormones thyroïdiennes ou d'hormone de
Un autre facteur déterminant dans la valeur diagnostique de ce test
est d'ordre chronobiologique : en effet, les réponses de TSH à la TRH
Facteurs techniques
sont plus importantes le soir que le matin [28]. Ces réponses sontcorrélées avec l'activité circadienne de la cellule thyréotrope, qui est
• Méthodes de dosage
maximale le soir. Ces considérations chronobiologiques sont
Les performances des méthodes de dosage de la TSH sous-tendent
importantes puisque les résultats du test à la TRH le matin ne
la grande variabilité des seuils de réponses bloquées, rencontrée
différencient généralement pas les déprimés majeurs des témoins,
dans la littérature (ces seuils varient de 2,5 µU/mL à 7 µU/mL). Il
alors que le soir les réponses de TSH sont significativement plus
est donc conseillé que chaque laboratoire détermine ses propres
basses chez les déprimés. À partir des réponses aux tests du matin
gammes de valeurs normales plutôt que de s'appuyer sur celles de
et soir, il a été calculé un index chronobiologique : le DDTSH qui
la littérature, qui n'ont pas nécessairement les mêmes méthodes de
correspond à la différence entre les DTSH de 23 h et de 8 h (fig 2).
Cet index chronobiologique est diminué chez 80 % des déprimésmajeurs (DDTSH < 2,5 µU/mL), ce qui améliore notablement les
• Doses de « thyrotropin-releasing hormone » administrées
performances du test à la TRH : à 8 h, ce test n'est anormal que chez
Le test à la TRH souffre d'une absence de standardisation des doses
20 % des déprimés (DTSH < 3,5 µU/mL) ; à 23 h, il est émoussé chez
de TRH injectées – les auteurs américains utilisent des doses de
40 % (DTSH < 6 µU/mL).
Endocrinologie et psychiatrie
¶ Hypothèses physiopathologiques d'une réponse
Peu d'études méthodologiquement fiables ont examiné la réponse
thyréotrope abaissée au test à la « thyrotropin-releasing
au traitement antidépresseur en fonction du statut initial du test à la
hormone » en psychiatrie
TRH. Certains auteurs [110] trouvent une association entrel'émoussement du test à la TRH et une bonne réponse à la
désipramine (un antidépresseur « noradrénergique »), maisd'autres [119] ne trouvent aucune association entre le statut initial du
La réponse diminuée de TSH, qui reflète une baisse de la
test à la TRH et la réponse ultérieure aux antidépresseurs
fonctionnalité des récepteurs à la TRH hypophysaires, pourrait être
« noradrénergiques » (maprotiline) ou « sérotoninergiques »
la conséquence d'une hypersécrétion chronique de TRH
(indalpine, citalopram). En revanche, il a été trouvé que les patients
hypothalamique [75]. Cette hypothèse s'appuie sur les données
qui présentaient un émoussement de la réponse nocturne de TSH à
la TRH étaient ceux qui répondaient le moins bien aux
– il existerait une augmentation de la TRH dans le liquide
antidépresseurs (comme l'amitriptylline, la fluoxétine, ou la
céphalorachidien (LCR) des déprimés ;
toloxatone) [38], ce qui peut conduire à faire l'hypothèse que chez ces
– une administration chronique de TRH inhibe l'élévation nocturne
patients non répondeurs, l'adjonction d'hormones thyroïdiennes
de TSH chez les sujets sains, or la sécrétion nocturne de TSH est
pourrait être indiquée pour inhiber l'hypersécrétion de TRH
émoussée chez les patients déprimés ;
endogène.
En effet, l'utilisation des hormones thyroïdiennes comme adjuvant
– une hypersécrétion de TRH entraîne une « down-regulation »
aux antidépresseurs – hors du contexte de l'hypothyroïdie avérée
(diminution du nombre) des récepteurs hypophysaires à la TRH.
ou subclinique – permet de convertir certains patients non
En tout état de cause, les anomalies du sommeil [108] ou de la
répondeurs en répondeurs [8]. Il est connu que les hormones
transmission sérotoninergique centrale [30] ne semblent pas à l'origine
thyroïdiennes peuvent stimuler l'activité des systèmes
de l'émoussement de la réponse de TSH à la TRH chez les déprimés.
noradrénergique et sérotoninergique ; cette explication ne semblecependant pas suffisante pour rendre compte de l'efficacité des
hormones thyroïdiennes dans les dépressions « résistantes ». En
Une autre hypothèse consiste à envisager la réponse bloquée du test
outre, la T serait plus efficace que la T dans les dépressions
à la TRH comme une forme d'hyperthyroïdisme infraclinique. Cela
unipolaires et, administrée à des doses de 25 à 37,5 µg/j, la T3
peut être argumenté par le fait que la dépression est souvent
diminuerait le délai de réponse d'antidépresseurs tricycliques. Dans
associée à une augmentation relative des mesures de T [55].
le traitement prophylactique des patients bipolaires, la T4
Toutefois, compte tenu que la TRH est capable de stimuler
administrée à forte dose (200 à 400 µg/j), en association avec le
directement la production d'hormones thyroïdiennes au niveau
lithium, a démontré son efficacité [8]. Il est donc envisageable que la
périphérique, l'accroissement relatif de T pourrait aussi être
T ne soit indiquée que pour un sous-groupe de patients, en
d'origine centrale, d'autant qu'il existe une corrélation entre la
l'occurrence les bipolaires. Parmi les hypothèses avancées pour
diminution de la réponse de TSH au test à la TRH, et l'augmentation
expliquer cette différence d'effet entre T et T , il a été évoqué une
relative de la FT circulante tant à 8 h qu'à 23 h [37].
possible inhibition de la conversion de T
antidépresseurs. Une autre hypothèse concerne la différence des
Secondaire à une hyperactivité de l'axe corticotrope
effets de la T sur le système nerveux central comparé à ceux de la
Une dernière hypothèse [23] consiste à considérer que la réponse
T . En effet – contrairement aux tissus périphériques – il semblerait
bloquée du test à la TRH est secondaire à une hyperactivité de l'axe
que dans le cerveau ce soit les concentrations plasmatiques de T4
corticotrope. En effet, l'hypercortisolémie inhibe l'action de la TRH
qui déterminent la concentration intraneuronale de T . Ainsi,
sur les cellules thyréotropes, et stimule la production de TRH. Cette
l'administration de T accroîtrait le feed-back négatif sur l'axe
thyroïdien et, donc, réduirait la production de T , ce qui diminuerait
l'hypercortisolémie ne serait à l'origine d'une anomalie de l'axe
sa concentration au niveau central. À l'opposé, l'administration de
thyréotrope que pour une minorité de patients (20 % environ) [36].
T augmenterait les concentrations de T et, par conséquent,
accroîtrait les niveaux d'hormones thyroïdiennes au niveau central.
Il en résulte que la potentialisation des antidépresseurs par la T3
TRAITEMENTS PSYCHIATRIQUES ET SYSTÈME
pourrait mettre en jeu une diminution des niveaux cérébraux
d'hormones thyroïdiennes, ce qui ne serait pas le cas avec la T [55].
Ce sont surtout les relations entre antidépresseurs et axe thyroïdienqui ont été le plus abondamment étudiées. Celles-ci peuvent
¶ Évolution de la fonction thyroïdienne
au cours de traitements psychiatriques
– par l'étude de la réponse thérapeutique en fonction du statut
fonctionnel initial de l'axe thyroïdien (intérêt prédictif dans le choixdu traitement) ;
La plupart des études montrent une diminution de la fonctionthyroïdienne sous l'effet chronique d'un traitement anti-
– par le suivi de la fonction thyroïdienne au cours d'un traitement
dépresseur [55]. Est-ce la conséquence directe du mécanisme d'action
antidépresseur en fonction de l'évolution clinique (intérêt
des antidépresseurs, ou un effet témoignant d'une « normalisation »
pronostique), ainsi qu'en fonction du type de traitement et de son
biologique concomitante à la guérison de l'épisode dépressif ? Des
études in vitro ont montré que les antidépresseurs tricycliques
(comme l'imipramine et la désipramine) et les inhibiteurs spécifiques
de la recapture de la sérotonine (ISRS) ; comme la fluoxétine et la
La signification pronostique du test à la TRH reste controversée.
sertraline) mais pas les inhibiteurs de la monoamine oxydase
Certaines études trouvent que la normalisation de ce test est
(IMAO), pouvaient avoir un effet inhibiteur sur les neurones à TRH
concomitante à la guérison clinique de l'épisode dépressif [63], en ce
hypothalamiques. Quelques études sur de petits échantillons de
cas, le DTSH – et d'une façon plus évidente le DDTSH [38] –, peut être
patients ont trouvé que les tricycliques et les ISRS diminuaient les
considéré comme un « marqueur d'état » dépressif. A contrario, une
concentrations sériques de T sans modifier celles de T et de TSH.
persistance des réponses bloquées en rémission pourrait constituer
Les IMAO, comme la phénelzine, ne modifieraient pas la fonction
un « marqueur de vulnérabilité » vis-à-vis de la dépression.
thyroïdienne [55].
La non-normalisation du test après la guérison clinique semble avoir
Toutefois, une étude [38] a montré que seuls les patients répondeurs
une réelle valeur pronostique, puisqu'une réponse bloquée serait
au traitement antidépresseur normalisaient leur DDTSH et leur
prédictive d'une rechute dépressive dans les 6 mois [65].
réponse de TSH au test à la TRH de 23 h (à 8 h, les modifications
Endocrinologie et psychiatrie
n'étaient pas significatives) et cela indépendamment del'antidépresseur utilisé (amitriptyline, fluoxétine, ou toloxatone). Ces
Tableau III. – États associés à une activité altérée de l'axe
hypotalamo-hypophyso-surrénalien (HHS).
résultats, comme ceux de la plupart des études, suggèrent que ladiminution de la fonction thyroïdienne est associée à la bonne
Activité augmentée de l'axe HHS
Activité diminuée de l'axe HHS
réponse clinique, plutôt qu'à l'action directe et intrinsèque desantidépresseurs sur l'axe thyroïdien [55].
Syndrome de Cushing
Insuffisance surréaliennePériode suivant une thérapie par gluco-corticoïdes
Période suivant une maladie de Cushing
Le lithium diminue la captation des iodures par la glande thyroïde,
inhibe la production des hormones thyroïdiennes à différents stades
Troubles obsessionnels et compulsifs
Syndrome de fatigue chronique
de leur synthèse, et surtout diminue la libération des hormones
Attaques de panique
thyroïdiennes. De plus, le lithium inhiberait la désiodation de T en
Période suivant un stress chronique
T . Des études chez des déprimés et des volontaires sains ont
Victime de violences sexuelles
confirmé ces données [55], puisque après 4 à 6 semaines de traitement,
Obésité d'origine centrale
il a été trouvé une baisse des hormones thyroïdiennes périphériques
associée à une élévation de TSH basale, ainsi qu'un accroissement
Diabète insulinique
de la réponse de TSH à la stimulation de TRH. Après 3 mois de
Grossesse (dernier trimestre)
Période du post-partum
traitement, la fonction thyroïdienne tendrait à se normaliser, du fait
Syndrome prémenstruel
même de l'accroissement de la sécrétion de TSH.
Alcoolisme chroniqueSevrage alcoolique et narcotique
Période suivant un sevrage nicotinique
Par conséquent, le développement d'une hypothyroïdie ne touche
Exercice physique intensif
qu'une faible proportion de patients, bien que l'estimation de celle-ci
Arthrite rhumatoïde
varie en fonction des études : approximativement 5 à 10 % enmoyenne, avec des extrêmes de 0 à 50 % [55].
Les facteurs susceptibles d'expliquer la survenue d'une
psychoanaleptique [77] ; auquel cas, les ECT (contrairement aux
hypothyroïdie au cours d'un traitement par sels de lithium sont mal
antidépresseurs) renforceraient ce mécanisme.
connus. Parmi les hypothèses, il a été évoqué un processus auto-immun, puisque les patients développant une hypothyroïdie
auraient fréquemment un taux plus élevé d'anticorpsantithyroïdiens. D'autres facteurs seraient également à considérer,
Quelques études [56], dont les résultats ont rarement été répliqués,
comme la notion de bipolarité à cycles rapides (plus de quatre
montrent que les neuroleptiques peuvent diminuer les valeurs
épisodes par an) puisque ces patients auraient une plus grande
basales de T chez les patients schizophrènes. Les réponses de TSH
incidence dans le développement d'une hypothyroïdie sous lithium
au test à la TRH ont, quant à elles, été trouvées augmentées,
que les patients bipolaires lato sensu (25-50 % contre moins de 10 %).
diminuées ou inchangées lors des traitements par diversantipsychotiques. Ainsi, les résultats de ces études mettent en
exergue la complexité des interactions entre la dopamine et l'axe
La carbamazépine et l'acide valproïque sont utilisés avec efficacité
thyroïdien en fonction de son statut fonctionnel : en effet, la
comme normothymisants. La carbamazépine diminue, tant chez les
dopamine a une action inhibitrice sur la sécrétion de TSH (fig 1) ; en
patients épileptiques que psychiatriques, les concentrations basales
retour, une hyperthyroïdie peut accroître l'effet des antagonistes
de T , FT et T sans modifier celles de TSH [55]. Toutefois, les cas
dopaminergiques (comme cela a été montré chez l'animal), alors
d'hypothyroïdies induites par la carbamazépine sont exceptionnels.
qu'une hypothyroïdie a l'effet inverse.
D'autre part, la carbamazépine réduit la réponse de TSH à la TRH.
De façon plus anecdotique, une étude [69] avait trouvé que
Avec l'acide valproïque, des résultats contradictoires ont été
l'émoussement de la réponse de TSH à la TRH chez les
rapportés chez des patients épileptiques.
schizophrènes avant traitement pouvait être associée à une bonneréponse ultérieure aux neuroleptiques, mais cela n'a pas été confirmé
Privations de sommeil
Il a été trouvé, de façon assez constante, tant chez les déprimés (uni-et bipolaires) que chez les témoins sains, une augmentationsignificative des concentrations de T , T et TSH après privation de
Investigations de l'axe corticotrope
sommeil [10]. Cependant, la relation avec l'efficacité antidépressivereste controversée : la plupart des études n'ont pas trouvé decorrélations entre les modifications de la fonction thyroïdienne et la
Les perturbations de l'axe corticotrope sont sans aucun doute
réponse aux privations de sommeil [10]. Néanmoins, une étude
l'anomalie neuroendocrinienne la plus abondamment décrite en
récente trouve que les patients répondeurs ont des valeurs de TSH
psychiatrie, et plus particulièrement au cours des épisodes dépressifs
plus élevées que les non-répondeurs durant la nuit de privation de
sévères où il a été mis en évidence, par la grande majorité des
sommeil [94].
études, une hypersécrétion du cortisol.
On peut rappeler que l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
(HHS) est particulièrement impliqué dans les réponses de
Les électrochocs (ECT) ont un effet direct sur l'axe HHT : stimulation
l'organisme face à une situation stressante, définie par Selye, en
de la sécrétion de TSH et diminution de T et T . En outre,
1936, comme une « réaction d'alarme », c'est-à-dire une menace de
l'administration d'une dose de 50 µg de T la veille d'un électrochoc
l'homéostasie vis-à-vis de laquelle l'organisme se défend par la mise
serait efficace dans la prévention des effets amnésiants des ECT. Des
en jeu de réponses adaptatives comportementales et physiologiques.
études chez l'animal suggèrent que les ECT augmentent la sécrétion
De nombreux états (tableau III) sont associés à un dérèglement de la
endogène de TRH en créant dans un premier temps une déplétion
réponse générale au stress, en raison d'un échappement aux
de TRH stimulant, dans un second temps, la synthèse de TRH. Ces
éléments régulateurs qui en font habituellement un processus
résultats sont à mettre en parallèle avec l'effet antidépresseur,
autolimitatif (conduisant à une activation chronique de l'axe HHS),
quoique transitoire, de la TRH [77], ce qui est tout à fait cohérent avec
ou d'une hypoactivité du système de stress se traduisant par une
l'hypothèse que l'hyperlibération de TRH observée chez les
diminution de l'activité de l'axe HHS avec fatigue, hypovigilance,
déprimés pourrait représenter une réponse compensatoire
somnolence, augmentation de l'appétit avec prise de poids.
Endocrinologie et psychiatrie
type II ne sont impliqués que lorsque les taux circulants deglucocorticoïdes augmentent, comme lors du stress, afin d'inhiber laréponse d'ACTH et de CRH.
TROUBLES MENTAUX AU COURS
DE DYSFONCTIONNEMENT DE L'AXE
¶ Hypercortisolisme : syndrome de Cushing
L'hyperfonctionnement du cortex surrénalien peut être dépendantde la régulation par l'ACTH (hyperproduction d'ACTH par unadénome hypophysaire ou une tumeur extrahypophysaire,administration d'ACTH exogène) ou indépendant de celle-ci(adénome ou carcinome de la corticosurrénale). La maladie deCushing est la conséquence d'une hypersécrétion d'ACTHhypophysaire par un adénome basophile ou chromophobeentraînant une hyperplasie bilatérale des surrénales.
Celle-ci peut évoquer une dépression, un trouble anxieux avec ousans attaques de panique, un trouble de la personnalité, ou unsyndrome délirant avec illusions ou hallucinations (auditives etvisuelles) et/ou confusionnel (qui peut compliquer lasymptomatologie thymique). Dans le cas des adénomes del'hypophyse, la symptomatologie psychiatrique peut parfoisprécéder la découverte de la tumeur.
La dépression, présente dans près des trois quarts des patientssouffrant d'un syndrome de Cushing, fait donc pratiquement partiedu tableau clinique ; il s'agit d'un syndrome dépressif caractérisé,réalisant dans certains cas un tableau de mélancolie ou dedépression psychotique, parfois infiltré d'une labilité de l'humeur
Régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Les flèches accompa-
prenant l'allure d'un état mixte. En revanche, les syndromes
gnées de signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulations et d'inhibi-
maniaques ou hypomaniaques sont exceptionnels, et se rencontrent
tion. SNC : système nerveux central extra-hypothalamique ; NA : noradrénaline ;
plutôt chez des patients traités au long cours par de fortes doses de
GABA : acide gamma-aminobutyrique ; DA : dopamine ; 5-HT : sérotonine ; AVP :arginine-vasopressine ; OT : ocytocine.
corticostéroïdes exogènes.
Des difficultés de concentration et des déficits de la mémoire peuventaussi être présents. Ces déficits mnésiques sont compatibles avec un
RAPPEL SUR LA RÉGULATION DU SYSTÈME
dysfonctionnement hippocampique – l'hypercortisolémie estneurotoxique sur cette structure ; il a en effet été trouvé une
Les corticostéroïdes sont synthétisés à partir du cholestérol dans le
corrélation entre la baisse du volume de l'hippocampe et la baisse
cortex surrénalien. La libération du cortisol, le principal
des performances cognitives. La survenue d'états confuso-délirants
glucocorticoïde circulant chez l'homme, est dépendante de la
est associée à des taux élevés de cortisol circulants, et se
libération de l'hormone corticotrope (ACTH) hypophysaire (fig 3).
rencontrerait après une évolution assez longue de l'affection ou lors
Le facteur hypothalamique contrôlant la synthèse d'ACTH est la
d'abus de corticostéroïdes. À noter qu'une dépression sévère peut
corticotropin-releasing hormone (CRH), qui est synthétisée dans la
faire suite à l'arrêt d'une thérapeutique par stéroïdes.
partie parvocellulaire du noyau paraventriculaire (NPV). Lasécrétion de CRH est contrôlée par au moins deux types de
Jusqu'à présent, une trentaine de publications font état d'une
stimulations : le stress et une horloge biologique responsable du
rémission, partielle ou complète, des symptômes psychiatriques
rythme circadien de l'axe HHS. La sécrétion nycthémérale d'ACTH
(dépression, anxiété, comportements suicidaires, irritabilité,
et de cortisol se fait sur un mode pulsatile et est la plus basse (nadir)
psychose et troubles cognitifs) chez des patients présentant un
dans la première moitié de la nuit – il existe, en outre, un effet
syndrome de Cushing traités chirurgicalement ou médicalement (par
inhibiteur des premières heures du sommeil – avant de s'accroître
des traitements « antiglucocorticoïdes » : kétoconazole, métyrapone,
rapidement au voisinage de l'éveil ; le maximum sécrétoire
(acrophase) se situe entre 6 et 10 h du matin [96].
Le cortisol exerce une rétroaction négative sur la libération de CRHet d'ACTH selon trois modalités : un rétrocontrôle rapide (de
La présentation physique est caractéristique : le visage a un aspect
quelques minutes), intermédiaire et lent (de quelques heures à
pléthorique, il existe une obésité tronculaire avec un empâtement
quelques jours). Les rétrocontrôles intermédiaire et lent impliquent
graisseux cervicodorsal et une amyotrophie. La peau est fine avec
deux types de récepteurs :
présence d'ecchymoses et de vergetures sur l'abdomen. Descomplications sont fréquentes : hypertension artérielle (HTA),
– les récepteurs de type I (anciennement dénommés
lithiase rénale, ostéoporose, intolérance au glucose ; une
minéralocorticoïdes) dotés d'une grande affinité pour l'aldostérone
hypersécrétion associée d'androgènes entraîne un virilisme chez la
et les glucocorticoïdes, ils sont localisés principalement dans le
système limbique ;
– les récepteurs de type II (anciennement dénommésglucocorticoïdes), largement distribués dans le SNC, d'affinité faible
En cas de syndrome de Cushing, les taux de cortisol plasmatiques
pour les glucocorticoïdes et plus faible encore pour l'aldostérone.
sont élevés dès le matin et ne baissent pas pendant la journée.
Les récepteurs de type I contrôlent l'inhibition tonique de la
Cependant, du fait de la sécrétion pulsatile et de la sensibilité de
sécrétion basale des glucocorticoïdes, tandis que les récepteurs de
l'axe HHS à divers stimuli (stress, bruit, peur, hypoglycémie.), un
Endocrinologie et psychiatrie
dosage matinal isolé du cortisol n'offre qu'une information limitée
nombre des épisodes sécrétoires, diminution de l'amplitude et
sur l'intégrité de l'axe HHS. En pratique, deux tests diagnostiques
abolition du pic matinal. De plus, il a été décrit une apparition plus
sont utiles : le test de freination de l'ACTH et du cortisol par la
précoce des nadirs d'ACTH et de cortisol chez les déprimés
dexaméthasone (un glucocorticoïde de synthèse) et le test
endogènes (suggérant une avance de phase) [73]. L'altération du
stimulation de l'ACTH et du 11-désoxycortisol (« composé S ») par
rythme circadien d'ACTH, sous forme d'un accroissement de la
la métyrapone (qui bloque la 11-hydroxylation des précurseurs du
moyenne sécrétoire, serait plus prononcée chez les déprimés avec
cortisol) ; ces deux tests permettent de préciser l'origine primaire ou
caractéristiques psychotiques [96].
secondaire du syndrome de Cushing.
¶ Autres dosages
L'hyperactivité de l'axe corticotrope dans les dépressions sévères se
L'hypocortisolisme peut être primaire (maladie d'Addison) ou
traduit également par une élévation du cortisol libre urinaire (qui
secondaire (panhypopituitarisme par lésion pituitaire ou
reste cependant plus basse chez les déprimés que chez les patients
hypothalamique ou par nécrose ischémique ; corticothérapie). La
avec un syndrome de Cushing), mais aussi dans la salive et dans le
maladie d'Addison tend à se révéler à l'occasion d'un stress.
liquide céphalorachidien (LCR).
L'atrophie de la corticosurrénale est dans 70 % des cas idiopathique
De plus, les taux de CRH dans le LCR sont élevés chez les déprimés
(une origine auto-immune est probable) ; les autres causes de
et diminuent après sismothérapie [90]. Il est donc concevable que
destruction de la glande peuvent être un envahissement
l'hyperactivité de l'axe HHS pourrait avoir comme origine une
granulomateux dû à une infection tuberculeuse ou fongique, une
hyperactivité des neurones à CRH [90] ; cette hypothèse s'étaye en
tumeur, une amylose, une nécrose inflammatoire, ou médi-
outre sur la similitude entre les symptômes clés de la dépression et
camenteuse (kétoconazole [un agent antimycotique]). L'insuffisance
les modifications comportementales (chez l'animal) induites par
surrénalienne peut survenir à l'arrêt d'une corticothérapie.
l'administration de CRH où l'on observe une diminution de l'appétitet de la libido, des troubles du sommeil, et des altérations de
La plupart des patients présentent des troubles mentaux discretscomme une apathie, une asthénie ou une irritabilité. Un tableau
ÉTUDES DYNAMIQUES DE L'AXE HYPOTHALAMO-
dépressif typique avec une comorbidité anxieuse serait retrouvé chez
HYPOPHYSO-SURRÉNALIEN CHEZ LES PATIENTS
près de la moitié des patients. La fatigabilité, l'insomnie et l'anorexie
avec perte de poids sont d'ailleurs classiquement les signes d'appelde l'insuffisance surrénalienne. Lors de phases aiguës, un tableau
¶ Test de freination à la dexaméthasone
psychotique ou confuso-onirique peut être observé. En règle
Chez des sujets sains, l'administration orale à minuit de 1 ou 2 mg
générale, un traitement substitutif par glucocorticoïdes est efficace
de dexaméthasone inhibe la libération d'ACTH et de cortisol
pour corriger ces manifestations.
pendant environ 24 heures. En ce qui concerne les déprimés majeurs,
la non-freination du cortisol – ou l'échappement précoce à lafreination – par la dexaméthasone (DST : dexamethasone suppression
Ils associent une fatigabilité, une anorexie, un amaigrissement, des
test) est trouvée chez 15 à 50 % des patients, mais ce pourcentage
nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une
augmente dans les dépressions sévères où le pourcentage de DST
diarrhée, des arthromyalgies, une hypotension orthostatique et une
positifs atteint 40 à 70 % [4].
Initialement, le DST a été proposé comme marqueur biologique
spécifique de « la mélancolie » [14]. Depuis, cette assertion n'a pas été
En cas d'hypofonctionnement surrénalien secondaire à un
confirmée, puisque le DST a été trouvé positif dans d'autres
panhypopituitarisme, comme par exemple dans le syndrome de
affections psychiatriques comme les troubles schizophréniques et les
Sheehan (consécutif à une nécrose hypophysaire dans un contexte
troubles schizoaffectifs (fig 4), les états maniaques, l'anorexie-
d'accouchement hémorragique compliqué d'un collapsus), les
boulimie, les troubles obsessionnels et compulsifs, les états anxieux
fonctions de toutes les glandes cibles sont diminuées (insuffisance
(particulièrement dans le trouble panique), les états de stress non
thyroïdienne et gonadique ; hypoglycémie) ; les signes associent un
spécifiques, l'épilepsie et les syndromes démentiels (de type
défaut de lactation, une asthénie, une dépilation axillaire et
pubienne, mais la mélanodermie est absente.
Toutefois la positivité du test semble étroitement liée à certainssymptômes cliniques comme l'anxiété, les troubles psychomoteurs
(agitation ou ralentissement), les troubles du sommeil, de l'appétit
En cas d'insuffisance surrénalienne primaire (maladie d'Addison), la
(anorexie avec amaigrissement), ou l'altération cognitive. Une revue
cortisolémie est faible, les taux d'ACTH sont particulièrement élevés
de la littérature par Nelson et Davis [89] relate que, parmi les
et on observe une absence de stimulation de la surrénale par de
dépressions majeures, c'est la dépression psychotique qui est la plus
l'ACTH exogène (test au tétracosactide [Synacthènet]).
fréquemment associée à une non-freination du cortisol au DST(64 %), alors que le pourcentage de DST positifs dans la mélancolie
En cas d'insuffisance hypophysaire, les concentrations en ACTH et
n'atteint que 36 %.
cortisol plasmatiques sont faibles (insuffisance corticosurrénaliennesecondaire) et il existe une réponse nette au tétracosactide (qui est
Facteurs susceptibles d'influencer les résultats du test de freination
cependant inférieure à la normale). En cas de panhypopituitarisme,
à la dexaméthasone
on trouve des déficits associés en thyréostimuline, prolactine,hormones gonadotropes, et hormone de croissance.
• Faux positifsLes situations suivantes peuvent être à l'origine d'un échappement
ÉTUDES STATIQUES DE L'AXE HYPOTHALAMO-
précoce du cortisol à la freination : administration de divers
HYPOPHYSO-SURRÉNALIEN CHEZ LES PATIENTS
médicaments (anticomitiaux comme les hydantoïnes, les
barbituriques, la carbamazépine et l'acide valproïque ;
¶ Dosages plasmatiques
méprobamate) ; sevrage de benzodiazépines, d'antidépresseurstricycliques (discuté) ; intoxication alcoolique chronique ; sevrage
Dans les dépressions endogènes, la sécrétion de cortisol dans le
alcoolique ; consommation de café ; dysendocrinies (maladie ou
nycthémère est fréquemment désynchronisée avec augmentation du
syndrome de Cushing, diabète sucré) ; traitement par fortes doses
Endocrinologie et psychiatrie
– une baisse des mécanismes de rétrocontrôle du cortisol (du faitd'une hyposensibilité, ou du nombre des récepteurs glucocorticoïdeshypophysaires, adaptative à l'hypercortisolémie) ;
– une hyperlibération de CRH centrale ;
– une hypertrophie de la surrénale (qui la rendrait plus sensible auxeffets de l'ACTH) [53].
En revanche, il semblerait que la faible concentration plasmatiquede dexaméthasone ne soit pas à l'origine de la positivité du DST,puisque c'est la fixation de la dexaméthasone aux récepteursglucocorticoïdes hypophysaires qui est le déterminant principal del'intensité de la freination de l'ACTH et du cortisol [53]. Il est utile depréciser que la dexaméthasone a une affinité préférentielle pour lesrécepteurs glucocorticoïdes hypophysaires, et moindre pour ceux del'hippocampe (comparés aux glucorticoïdes endogènes), ce quisuggère que le DST ne met pas directement en évidence uneanomalie limbique.
Valeur pronostique du test de freination à la dexaméthasone
Les anomalies de l'axe HHS sont considérées comme des marqueurs« d'état » dépressif qui se normalisent dans la phase deguérison/rémission clinique [50]. C'est ainsi que la plupart des étudess'accordent à reconnaître au DST une très grande valeurpronostique : un DST positif après traitement est associé à une
Résultats du test de freination à la dexaméthasone (DST) (1 mg administré à 24 h)
mauvaise réponse clinique. En effet, chez les patients répondeurs au
dans une population de patients déprimés majeurs sans caractéristiques psychotiques
traitement, la non-freination du cortisol (DST positif) fait place
(n = 74), déprimés majeurs avec caractéristiques psychotiques (n = 35), de schizophrè-nes (n = 41) et de témoins sains (n = 27) [29, 35].
graduellement à la freination (DST négatif). Les patients chezlesquels le DST reste positif, ou qui étaient initialement DST négatif,
d'œstrogènes ; grossesse ; pertes importantes de poids (malnutrition,
mais qui deviennent DST positif, ont un pronostic défavorable.
anorexie) ; boulimie ; privations de sommeil et perturbations durythme circadien ; affections diverses (insuffisance cardiaque,
Un suivi à long terme montre que les patients qui étaient, avant
insuffisance rénale, hypertension artérielle, cancer disséminé,
traitement, DST négatif ont une meilleure évolution que les patients
infections graves, déshydratation) ; grand âge.
DST positif [53]. Toutefois, le DST ne semble pas avoir de valeurprédictive d'une meilleure réponse à une classe particulière
• Faux négatifs
Ils peuvent être dus à des traitements (fortes doses de
Les mécanismes impliqués dans la normalisation du fonctionnement
cyproheptadine, benzodiazépines [discuté] ; corticothérapie), ou à
de l'axe HHS par les antidépresseurs pourraient mettre en jeu une
des hypocortisolismes. La L-Dopa et le L-tryptophane pourraient
stimulation de l'acide ribonucléique messager (ARNm) des
majorer la freination.
récepteurs aux glucocorticoïdes, ce qui favoriserait le retour à la
normale du rétrocontrôle négatif du cortisol, entraînant une baisse
de la synthèse et de la libération de CRH [7].
La dexaméthasone est administrée vers minuit pour des raisonschronobiologiques (moment de moindre activité du système HHS
¶ Test à la « corticotrophin-releasing hormone »
dans le nycthémère). La standardisation du test par Carroll [14]
recommande trois prélèvements à 8 h, 16 h et 23 h (le lendemain de
l'administration de dexaméthasone) ; cependant, en ambulatoire, oùil n'est pas possible d'effectuer le prélèvement de 23 h, le fait de ne
Test à la « corticotrophin-releasing hormone »
pratiquer qu'un prélèvement à 16 h fait chuter la sensibilité du testde 25 %.
La plupart des études trouvent que les réponses d'ACTH et decortisol sont émoussées chez les déprimés par rapport aux témoins,
La dose de dexaméthasone la plus étudiée est celle de 1 mg
quelle que soit l'origine de la CRH utilisée (ovine ou humaine) [122].
(équivalente à 25 mg de cortisol). Cependant, en fonction des
Les résultats du test à la CRH pourraient refléter une baisse du
protocoles, des doses de 0,5 mg (dans le stress post-traumatique
nombre des récepteurs à CRH hypophysaires adaptative à une
notamment), de 1,5 mg et de 2 mg ont aussi été administrées.
hypersécrétion de CRH hypothalamique. Cependant, cette
Les méthodes de dosage influencent la détermination des seuils
hypothèse n'est pas confirmée par certaines études utilisant la
d'échappement de la freination du cortisol. Ces seuils varient d'une
métyrapone, qui supprime la synthèse de cortisol, où il a été trouvé
étude à l'autre, mais, en général, on considère qu'une valeur
que les patients et les témoins prétraités par la métyrapone avaient
maximale après DST de 140 nmol/L ± 40 nmol/L est le critère de
des réponses d'ACTH à la CRH comparables [53]. Il apparaît ainsi
non-freination. On peut observer que la grande majorité des travaux,
que c'est l'accroissement du taux de cortisol circulant qui semble
dont la plupart ont été effectués avant le milieu des années 1990, ne
être l'élément déterminant dans l'émoussement de la réponse
dosent qu'exceptionnellement l'ACTH – puisque la mise à
d'ACTH à la CRH.
disposition des cliniciens de méthodes de dosage performantesd'ACTH n'est que relativement récente (milieu des années 1990) –,
Test combiné à la dexaméthasone et à la « corticotrophin-releasing
or, la réponse du cortisol à la dexaméthasone est en fait un bien
moins bon reflet de l'activité des récepteurs glucocorticoïdespituitaires que l'ACTH.
Dans ce test, la dexaméthasone (1,5 mg) est administrée à 23 h,suivie le lendemain par un test à la CRH humaine (100 µg
intraveineux [IV]) à 15 h [123]. Ce test d'exploration de la fonction
La physiopathologie qui sous-tend la positivité du DST n'est pas
corticotrope est très sensible : par rapport aux témoins, près de 90 %
encore clairement élucidée. La non-freination du cortisol au DST
des patients présentant une dépression sévère ont une réponse
marque l'hyperactivité de l'axe HHS et il est vraisemblable qu'elle
« paradoxale » d'ACTH et de cortisol (chez le sujet normal, il n'y a
implique, à des degrés divers :
pas de stimulation) et cela malgré de hauts niveaux de
Endocrinologie et psychiatrie
ANTIDÉPRESSEURS, ANXIOLYTIQUES ET SYSTÈME
[hypercortisolémie], qu'exogène [dexaméthasone]), ce qui témoigne
d'une défaillance du rétrocontrôle négatif des glucocorticoïdes au
La plupart des études menées chez les patients déprimés confirment
niveau hypophysaire. Ainsi, lorsqu'on préadministre de la
que les perturbations de l'axe HHS disparaissent avec l'amélioration
dexaméthasone à un patient déprimé, la réponse en ACTH au test à
clinique, que celle-ci soit spontanée, liée à un traitement
la CRH est plus grande que chez un témoin du fait :
antidépresseur, une sismothérapie ou une thérapie cognitive [50].
L'étude des relations entre l'activité thérapeutique d'agents
– de la synergie existant entre la CRH (exogène) et la vasopressine
pharmacologiques et leur action sur l'axe corticotrope peut préciser
(qui serait présente en plus grande quantité au niveau des cellules
le rôle des perturbations de l'axe HHS, puisque celles-ci font
corticotropes hypophysaires chez les déprimés) ;
physiopathologique direct ou sont-elles la conséquence d'un
– de la freination insuffisante par la dexaméthasone (par
dysfonctionnement de la neurotransmission centrale ?
hyposensibilisation des récepteurs corticostéroïdes).
L'anomalie du test combiné dexaméthasone-CRH disparaît lors
d'une réponse favorable aux antidépresseurs suggérant que lanormalisation de l'axe HHS, par la restauration d'un rétrocontrôle
En administration aiguë
opérant, fait partie intégrante de l'effet antidépresseur [7]. Par
Les antidépresseurs tricycliques stimulent l'axe HHS, qu'ils soient à
exemple, l'amitriptyline n'a un effet sur l'axe HHS que lorsque
action sérotoninergique dominante (comme la clomipramine) ou
celui-ci est en hyperactivité. La persistance d'un test DST-CRH
noradrénergique dominante (comme la désipramine). Cette action a
anormal après une bonne réponse clinique au traitement
aussi été démontrée pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture de
antidépresseur serait prédictive d'une rechute dans les 6 mois [130].
la sérotonine (ISRS) ainsi que pour la fenfluramine [3]. Ces effetspourraient mettre en jeu une stimulation des récepteurs
¶ Axe hypotalamo-hypophysaire surrénalien
sérotoninergiques 5-HT
et/ou 5-HT .
et états de stress post-traumatique
En administration chronique
Dans l'état de stress post-traumatique (PTSD), considéré par le
Les antidépresseurs tricycliques, les ISRS, la tianeptine, la
DSM-IV comme une forme de trouble anxieux généré par une
kétansérine (un antagoniste 5-HT ), l'acide valproïque et le lithium
réponse inadaptée à un événement traumatique, les anomalies de
auraient une action « sensibilisatrice » au niveau des récepteurs
l'axe HHS sont différentes de celles observées dans les dépressions.
glucocorticoïdes (de type II), en accroissant l'ARNm, ce qui
Yehuda et al [127] ont été les premiers à montrer qu'il existait une
augmenterait la sensibilité au feed-back inhibiteur du cortisol des
dissociation entre la sécrétion de la CRH (augmentée) et du cortisol
cellules impliquées directement ou indirectement dans la sécrétion
(diminuée) dans le PTSD. C'est ce qu'ils ont appelé le « paradoxe
du CRH, entraînant de ce fait une baisse de la synthèse et de la
libération de CRH [7]. Une autre hypothèse possible concernant la
En effet, l'hypersécrétion de CRH dans le PTSD est suggérée par un
tianeptine – dont le mécanisme d'action, à l'inverse des ISRS,
accroissement des niveaux de CRH dans le LCR, une baisse de la
implique une augmentation de la recapture présynaptique de lasérotonine – serait que l'inhibition de la transmission
réponse d'ACTH au test à la CRH et une augmentation de la
sérotoninergique induit directement une diminution de l'activité des
réponse d'ACTH au test à la métyrapone (qui bloque la synthèse du
neurones à CRH [21].
cortisol). En périphérie, le cortisol est trouvé, contrairement à cequ'on pourrait logiquement attendre, diminué (surtout le matin et
en fin de soirée). De plus, les récepteurs glucocorticoïdes (de typeII) sont hypersensibles et « up-régulés » (contrairement à la
Les anxiolytiques benzodiazépiniques, en administration aiguë et à
dépression où il sont « down-régulés »). Cette anomalie expliquerait
doses élevées chez l'animal, stimulent l'axe HHS. Les
l'« hyperfreination » au test à la dexaméthasone (0,5 mg), puisque
triazolobenzodiazépines comme l'alprazolam et l'adinazolam ont un
les réponses de cortisol sont plus basses chez les PTSD que chez les
effet biphasique : augmentation du CRH hypothalamique en aigu,
diminution en chronique (après 14 jours). Cependant, toutes lesétudes, menées chez l'animal et chez l'homme, s'accordent pour
D'un point de vue physiologique, le cortisol peut être considéré
trouver que les benzodiazépines inhibent l'activation de l'axe HHS
comme une hormone « antistress » qui, par son rétrocontrôle, inhibe
déclenchée par le stress [3].
les mécanismes biologiques mis en jeu lors du stress (notamment au
Les anxiolytiques non benzodiazépiniques comme la buspirone,
niveau du noyau paraventriculaire [CRH] et du locus cœruleus
l'ipsaspirone, la gépirone et le flésinoxan sont tous des agonistes
[noradrénergique]) une fois qu'une réponse adaptative satisfaisante
5-HT . Les agonistes 5-HT
stimulent l'activité de l'axe HHS [21],
a été trouvée. Par conséquent, si le niveau de cortisol est trop bas, il
mais leur activité anxiolytique peut s'expliquer par leur faculté
ne peut pas y avoir d'extinction de ces processus, d'où un état de
d'inhiber la décharge des neurones sérotoninergiques, via
stress chronique. Dans le PTSD, le niveau de cortisol est maintenu
l'agonisation des récepteurs 5-HT
bas en raison de l'hypersensibilité des récepteurs glucocorticoïdes(le feed-back au niveau hypophysaire étant hyperactivé, la productiond'ACTH et de cortisol est diminuée).
DE DIMINUER L'HYPERACTIVITÉ DE L'AXE
La question est donc de savoir si cette hypersensibilité des
récepteurs glucocorticoïdes est la conséquence directe du
Outre l'utilisation d'antidépresseurs (tricycliques, ISRS, tianeptine,
traumatisme, ou si elle existait déjà avant le traumatisme. Il a été
kétansérine) ou normothymisants (lithium, acide valproïque) pour
fait l'hypothèse que les différences de sensibilité des récepteurs
leur action « sensibilisatrice » au niveau des récepteurs
glucocorticoïdes pouvaient expliquer, dans une certaine mesure, les
glucocorticoïdes (GC), d'autres stratégies ont été étudiées pour
différences interindividuelles dans l'impact du stress. En
diminuer l'activité de l'axe HHS chez des patients déprimés,
contrepartie, l'hypersensibilité des récepteurs glucocorticoïdes peut
d'autant que la persistance d'une hyperactivité de l'axe HHS est un
avoir un effet bénéfique, en empêchant le développement d'une
facteur de résistance au traitement antidépresseur, ou de rechute
hypercortisolémie chronique et en protégeant de ce fait les structures
dépressive [130].
nerveuses centrales (notamment l'hippocampe) des éventuels effets
La première stratégie consiste à renforcer le feed-back négatif du cortisol
neurotoxiques du cortisol.
sur la sécrétion de CRH et d'ACTH par l'adjonction de dexaméthasone.
Endocrinologie et psychiatrie
C'est ce qui a été étudié par Dinan et al [25] sur un échantillon de dix
– une agonisation des récepteurs opioïdes sigma ;
patients non répondeurs à un traitement par sertraline ou fluoxétine.
– une action sur la 5-HT.
Ces patients ont reçu, en adjonction au traitement antidépresseur,
Cependant, si l'intérêt de la DHEA comme adjuvant dans les
3 mg de dexaméthasone pendant 4 jours et six patients ont bien
dépressions résistantes semble argumentable, son usage chronique
répondu. À noter que la réponse clinique était meilleure quand les
semble, à l'heure actuelle, illusoire en raison de possibles effets
cortisolémies initiales étaient élevées. Ces résultats répliquent ceux
d'Arana et al [5] qui avaient utilisé une méthodologie similaire.
La seconde stratégie consiste à inhiber la production ou les effets ducortisol :
Investigations de l'axe mammotrope
– le kétoconazole, un inhibiteur de la synthèse du cortisol, a fait l'objet
Depuis la mise au point, en 1971, d'un dosage radio-immunologique
de quelques études. Le but est ici de diminuer l'hypercortisolémie
précis et sensible, de nombreux travaux en psychiatrie se sont
(et ses effets « neurotoxiques » sur le SNC) et d'en évaluer les
intéressés à la prolactine (PRL), et cela tient principalement au fait
répercussions cliniques, tant sur la thymie que sur la cognition. Les
que la dopamine est un puissant inhibiteur de sa sécrétion. Or
conclusions sont mitigées : pour certains [125] le kétoconazole a une
« l'hypothèse dopaminergique » reste encore à ce jour la pierre
activité antidépressive, pour d'autres – malgré l'inhibition du
angulaire de la physiopathologie de la schizophrénie. De plus, il est
cortisol – il n' a qu'un très faible impact sur la dépression [2]. Quoi
bien établi que les neuroleptiques, de par leur effet antagoniste sur
qu'il en soit, le kétoconazole peut être hépatotoxique, ce qui rend
les récepteurs dopaminergiques D antéhypophysaires, induisent
son utilisation délicate et nécessite une surveillance hépatique
pharmacologique, l'étude de la prolactinémie constitue un bon reflet
– le RU 486, un antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes, n'a pas
des propriétés antagonistes dopaminergiques D d'une molécule et,
fait la preuve de son efficacité comme antidépresseur.
par extension, de ses capacités d'imprégnation centrale, tant enphase active qu'après arrêt du traitement (occupation résiduelle des
Des antagonistes sélectifs des récepteurs CRH font actuellement l'objet
récepteurs dopaminergiques [91]).
de recherches, et certains sont en cours d'évaluation clinique chezl'homme pour leurs potentialités anxiolytiques et antidépressives,
RAPPEL SUR LA RÉGULATION DU SYSTÈME
mais aussi anti-inflamatoires et « antineurodégénératives » [129].
L'intérêt théorique des inhibiteurs des récepteurs CRH est qu'ils
La prolactine est sécrétée par les cellules lactotropes (qui
n'agissent que lorsque la CRH est hypersécrétée. Les premiers
représentent 10 à 20 % des cellules antéhypophysaires). La PRL joue
résultats d'une de ces molécules, le R121919, bien qu'encourageants
un rôle majeur dans l'initialisation et le maintien de la lactation,
sur la symptomatologie dépressive (amélioration comparable à celle
mais son effet au niveau de la glande mammaire n'est possible que
observée sous paroxétine) et s'accompagnant d'une restauration
si celle-ci est en contact avec des taux adéquats d'œstrogènes, de
d'une bonne qualité de sommeil [129], n'ont pas pu être confirmés par
progestérone, de cortisol et d'insuline. Par ailleurs, en excès, la PRL
des études ultérieures, en raison de l'abandon du développement
inhibe les fonctions gonadiques.
du R121919 pour toxicité hépatique survenant à fortes doses.
Toutefois,
La régulation de la PRL est complexe (fig 5) car elle est influencée
potentiellement non toxiques, font actuellement l'objet d'études.
par de nombreux facteurs. L'imprégnation œstrogénique estresponsable de valeurs de PRL légèrement plus hautes chez les
La DHEA (déhydro-épiandrostérone), un corticostéroïde surrénalien –
femmes que chez les hommes. Des variations quantitativement peu
le plus abondant des stéroïdes circulants – précurseur de la synthèse
importantes de la prolactinémie ont été décrites au cours du cycle
gonadique des androgènes et des œstrogènes et possédant des
menstruel, avec une sécrétion accrue au milieu du cycle coïncidant
propriétés intrinsèques antagonistes des glucocorticoïdes, est étudiée
avec le pic de luteinizing hormone (LH), et des niveaux
depuis quelques années. La production de DHEA est influencée par
comparativement plus haut dans la phase lutéale qu'au début de la
l'ACTH et survient pendant le stress, probablement afin d'atténuer
phase folliculaire. Pendant la grossesse, le taux de PRL augmente
les effets sur l'organisme d'un excès de sécrétion de cortisol.
pour atteindre 10 à 20 fois sa valeur de base, puis diminue dans les
Contrairement au cortisol, la production de DHEA diminue avec
3 semaines après l'accouchement, vers une valeur normale chez les
l'âge (elle reste cependant plus élevée chez l'homme [10 à 20 %] que
femmes qui n'allaitent pas. À la ménopause, les taux de PRL
chez la femme). La baisse de production de DHEA et de sa forme
diminuent, en revanche, l'âge n'aurait que peu d'influence sur la
sulfate (DHEA-S) a été associée à différentes pathologies (comme la
sécrétion de PRL dans les deux sexes (des valeurs légèrement
dépression ou la maladie d'Alzheimer). Quelques études se sont
augmentées ou diminuées ont parfois été trouvées).
intéressées à l'effet de la DHEA (en général 50 mg/j) sur lesperformances cognitives dans le vieillissement normal ; il a été
La sécrétion de PRL dans les 24 heures se fait sur un mode pulsatile
rapporté, par certains auteurs mais non par tous, des améliorations
selon un profil bimodal, avec un minimum vers midi et deux phases
de la mémoire (immédiate, retardée, visuelle), un certain degré de
d'activité accrue : la première, de moyenne amplitude, en fin
restauration de l'ossification et de la qualité de l'épiderme, ainsi
d'après-midi ; et la seconde, de forte amplitude (acrophase), après
qu'un sentiment (subjectif) de bien-être (surtout chez les femmes).
l'endormissement, culminant vers le milieu du sommeil [73].
D'autres études ont tenté de mettre en évidence un effet de la DHEAsur l'humeur, mais la plupart sont de méthodologies discutables.
TROUBLES MENTAUX AU COURS
DE DYSFONCTIONNEMENT DE L'AXE MAMMOTROPE
Toutefois, dans une de leurs études, Wolkowitz et al [126] ont trouvéque la DHEA administrée pendant 6 semaines (30 mg/j), améliorait
les scores à l'échelle Hamilton dépression (les scores diminuaient de
Le tableau IV résume les principales causes d'hyperprolactinémie.
30 % en moyenne) alors que dans le groupe placebo, les scores ne
Les causes pathologiques les plus fréquentes, dans les deux sexes,
variaient que de 5 % ; cette différence était (légèrement) significative
sont les adénomes hypersécrétants. Chez la femme, il s'agit le plus
(p < 0,04). Les mécanismes avancés pour expliquer l'action de la
souvent de microadénomes ; chez l'homme, la fréquence des
DHEA peuvent impliquer :
microadénomes est plus faible en raison d'une découverte plus
– une action antagoniste sur les glucocorticoïdes ;
– un accroissement de la synthèse des stéroïdes gonadiques
(augmentation de la testostérone et des œstrogènes) ;
Chez la femme, l'hyperprolactinémie peut induire des troubles de
– une action GABAergique ;
l'humeur d'allure dépressive avec anxiété et irritabilité ; chez
– une antagonisation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate
l'homme, il s'agit plus souvent d'une apathie. Cependant, ces
manifestations entraînent rarement une consultation psychiatrique.
Endocrinologie et psychiatrie
Tableau IV. – Facteurs modulant la sécrétion de prolactine.
• Physiologiques
Grossesse
Post-partum
Stimulation du mamelon
Exercice
Ingestion alimentaire
Stress (hypoglycémie)
Sommeil
Première enfance (jusqu'à 3 mois)
• Pathologiques
Syndromes hypothalamiques
1. Tumeurs hypothalamiques
2. Infiltration hypothalamique non
tumorale
SarcoïdoseMaladie de Hand-Schüller-Christian
3. Postencéphalites4. Galactorrhée idiopathique5. Traumatisme crânienTumeurs hypophysairesLésions de la tige pituitaire
Destruction hypophysaire ou hypophy-sectomie
Hypothyroïdie primitive
Insuffisance rénale chroniqueMaladie hépatique sévèreProduction ectopique de PRL1. Cancer bronchopulmonaire2. Adénocarcinome rénalLésions de la paroi thoracique(traumatismes, néoplasies, zona,chirurgicales)Lésions de la moelle épinière
Régulation de l'axe mammotrope (prolactine [PRL]). Les flèches accompagnées de
signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulation et d'inhibition. La suc-
cion du mamelon au cours de la tétée déclenche par voie nerveuse, via la moelle épinière,
GABA (benzodiazépines)
une activation hypothalamique de la sécrétion de PRL. SNC : système nerveux central
extra-hypothalamique ; DA : dopamine ; 5-HT : sérotonine ; TRH : thyrotropin-
releasing hormone ; T3 : triiodothyronine ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ;
Ach : acétylcholine ; CCK : cholécystokinine ; VIP : peptide intestinal vasoactif ; NT :
Reserpine, a-méthyldopa
neurotensine ; MSH : melanocyte stimulating hormone ; GAP : gonadotrophin-
Naloxome, naltrexone
releasing hormone associated protein ; PG : progestérone ; PTH : parathormone.
Agonistes de la dopamine :
Médicaments psychotropes :
(lévodopa, apomorphine, bromocriptine,
1. Neuroleptiques
pergolide, piribédil, lisuride, amantadine,
En cas d'origine tumorale, les femmes présentent très précocement
une aménorrhée (quand l'hyperprolactinémie est supérieure à
50 ng/mL) conduisant à des investigations permettant de mettre en
3. Antidépresseurs tricycliques, ISRS
Cholinomimétiques :
(acétylcholine, oxotrémorine, pilocarpine,
évidence les microadénomes (par tomodensitométrie [TDM] ou
imagerie par résonance magnétique [IRM]) ; chez l'homme, ladécouverte est en moyenne 10 à 20 ans plus tardive que chez la
PRL : Prolactines ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase ; ISRS :inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine ; TRH : thyrotropin-releasing hormone ; VIP : peptide intestinal
femme et, comme il s'agit de macroadénomes, les symptômes sont
ceux provoqués par une masse lésionnelle (céphalées, altérations duchamp visuel).
de TRH provoque une augmentation de sécrétion de TSH et de PRL.
Quelle que soit l'origine de l'hyperprolactinémie, on retrouve
De plus, l'hyperprolactinémie entraîne fréquemment une diminution
associées une galactorrhée (présente chez 75 % de femmes en cas
des taux de LH et de FSH et un hypogonadisme.
d'adénome et chez seulement 15 % des hommes), une irrégularitédes cycles menstruels, une anovulation, une gynécomastie, une
impuissance et une stérilité chez l'homme, une diminution de ladensité osseuse, et parfois une tendance à l'hirsutisme chez la
Hormis les causes pharmacologiques (tableau IV), le déficit en
femme. Les études réalisées chez l'humain n'ont pas démontré que
prolactine se rencontre en général associé à d'autres signes
l'hyperprolactinémie pouvait être une cause de cancer du sein.
d'hypopituitarisme. La manifestation clinique principale estl'absence de lactation dans le post-partum (c'est le premier signe de
la maladie de Sheehan).
Lorsque l'hyperprolactinémie est supérieure à 250 ng/mL, il existeune très forte probabilité pour qu'il s'agisse d'un adénome
ÉTUDES STATIQUES DE L'AXE MAMMOTROPE
hypersécrétant. On peut cependant mentionner qu'il n'est pas
CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
exceptionnel de trouver des hyperprolactinémies supérieures ou
En raison de l'effet résiduel de nombreuses thérapeutiques
égales à 100 ng/mL chez des patients traités par certains
antipsychotiques comme le sulpiride, l'amisulpride, la rispéridone,
l'hyperprolactinémie peut parfois durer plusieurs semaines ou mois
ou de fortes de doses de phénothiazines ou de loxapine. Par ailleurs,
après l'arrêt du traitement, a fortiori s'il s'agit d'une forme retard –,
une hypothyroïdie primitive doit être éliminée car un accroissement
l'étude de la PRL chez les patients psychiatriques dans une
Endocrinologie et psychiatrie
perspective physiopathologique nécessite un sevrage rigoureux. Les
hyperprolactinémie ; cette hyperprolactinémie ne s'épuise pas dans
femmes doivent être étudiées à un moment précis du cycle
le temps (absence de phénomène de tolérance). Pour faire baisser la
(idéalement au début de la phase folliculaire) et en l'absence de
prolactinémie, outre la diminution de la dose de neuroleptiques, des
agonistes dopaminergiques comme la bromocriptine peuvent êtreadministrés. Certains antipsychotiques « atypiques » comme la
¶ Dans la dépression
clozapine et l'olanzapine n'induisent qu'une légère augmentation dela PRL, mais pas d'hyperprolactinémie avérée [80, 114] ; cependant, ce
Des anomalies inconstantes ont été mises en évidence, sous forme
critère ne peut pas être retenu pour rendre compte de l'atypicité
d'une avance de phase de l'acrophase de PRL et d'une réduction de
d'une molécule, puisque la rispéridone et l'amisulpride (qui sont
l'amplitude de la sécrétion circadienne ; ces anomalies persisteraient,
généralement considérés comme « atypiques ») sont parmi les
même en cas de guérison clinique [74].
antipsychotiques qui génèrent les hyperprolactinémies les plusimportantes [40]. Les antagonistes partiels des récepteurs D (comme
¶ Dans la schizophrénie
le SDZ HDC-912 et l'OPC-4392) induisent, quant à eux, une
Quelques études menées vers la fin des années 1970, et à resituer
diminution des prolactinémies [40].
dans le contexte de « l'hypothèse dopaminergique de la
schizophrénie », ont trouvé une relation inverse entre les
concentrations basales de PRL et l'intensité des symptômes positifs :
Tant en administration aiguë que chronique, les antidépresseurs
une PRL basse étant interprétée comme le reflet d'une
tricycliques (imipramine, clomipramine, amitriptyline, désipramine,
« hyperdopaminergie ». Ces premiers résultats n'ont cependant pas
nortriptyline) ou tétracycliques (maprotiline), de même que les ISRS
été confirmés par des études ultérieures.
(citalopram, fluoxétine, fluvoxamine) peuvent, de manière
En ce qui concerne la sécrétion nycthémérale de PRL, il a été trouvé
inconstante et préférentiellement chez la femme, provoquer un
un accroissement de la sécrétion nocturne prédominant dans la
accroissement de la prolactinémie [9]. Cependant l'hyperpro-
première moitié de la nuit, suggérant une réponse exagérée de la
lactinémie, quand elle existe, est moins importante que celle induite
PRL aux mécanismes de l'endormissement [117].
par les neuroleptiques, et elle n'est que rarement à l'origine d'effetssecondaires graves.
On peut aussi mentionner que les électrochocs provoquent une
ÉTUDES DYNAMIQUES DE L'AXE MAMMOTROPE
augmentation transitoire de la sécrétion de PRL. À l'opposé, les
CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
PAR LE TEST À LA TRH
IMAO, la nomifensine, l'amineptine (et les agonistesdopaminergiques en général) induisent une baisse de la sécrétion de
Des études, toutefois nettement moins nombreuses que celles
concernant la TSH, ont examiné la réponse de PRL à la TRH dans
Quelques rares études ont évalué la réponse de PRL à la TRH au
diverses pathologies psychiatriques. D'un point de vue
cours de traitements antidépresseurs ; certaines trouvent une
physiologique, il est utile de préciser que :
augmentation de la réponse par la clomipramine, la maprotiline, et
– la réponse de PRL à la TRH est plus saturable que celle de TSH
l'imipramine [9], d'autres ne trouvent pas de modification de la
(la réponse de PRL n'augmente plus significativement au-delà d'une
réponse après amitriptyline, fluoxétine ou toloxatone [34].
dose de 100 µg IV de TRH [contre 400 µg pour la TSH]) ;
¶ Autres psychotropes
– les amplitudes des réponses de PRL et de TSH à la TRH (200 µgIV) sont généralement bien corrélées entre elles ;
Le lithium, tant en administration aiguë que chronique, ne modifiepas la prolactinémie [67].
– la réponse de PRL à 23 h, pour des raisons chronesthésiques, estplus élevée que celle de 8 h du matin [39].
Les benzodiazépines, en administration aiguë, diminuent la réponsede PRL au stress (ce mécanisme implique aussi la 5-HT) ; en
Dans ce contexte, on peut être surpris de l'absence de consensus
administration subchronique (3 semaines), cet effet s'estompe en
concernant la réponse de PRL au test à la TRH dans la dépression,
raison du développement d'une tolérance. En outre, le diazépam,
puisque des réponses normales, émoussées ou au contraire
après 1 semaine d'administration, peut diminuer la réponse de PRL
exagérées, ont été trouvées [9]. Ces résultats, apparemment
contradictoires, soulignent en fait l'hétérogénéité de la biologie des
La buspirone, qui est un antagoniste des récepteurs 5-HT
états dépressifs. À titre d'exemple, il est tout à fait concevable que,
augmente la sécrétion de PRL [26].
s'il existe une défaillance du contrôle dopaminergique chez certainspatients, la réponse de PRL à la TRH sera plus élevée que chez ceux
L'acide valproïque et la carbamazépine peuvent également induire,
n'ayant pas de dysrégulation dopaminergique – ces derniers auront
de façon inconstante, des accroissements de PRL. La réponse de PRL
quant à eux une réponse de PRL comparable, voire plus basse (en
à la TRH peut être augmentée par la carbamazépine.
fonction du degré d'hyposensibilité des récepteurs à la TRH) queles sujets normaux.
Investigations de l'axe gonadotrope
Dans la schizophrénie, les réponses de PRL à la TRH sontgénéralement normales [33].
Les hormones sexuelles agissent comme modulateurs de diversesfonctions du SNC et influencent l'activité de certainsneurotransmetteurs (noradrénaline, dopamine, sérotonine)
TRAITEMENTS PSYCHIATRIQUES ET SYSTÈME
impliqués dans la régulation de l'humeur, la cognition et le
comportement. Outre l'influence sur le comportement sexuel, des
La signification pronostique des valeurs basales de PRL et de la
liens, complexes et partiellement compris, semblent exister entre les
réponse au test à la TRH reste controversée. De plus, la plupart des
œstrogènes et les troubles de l'humeur, et entre la testostérone et les
études ne trouvent pas de corrélations entre la réponse clinique à un
conduites agressives (bien que les études sur ce sujet soient loin
neuroleptique, ou un antidépresseur, et les modifications des
d'être consensuelles [54]).
prolactinémies induites par ces thérapeutiques.
RAPPEL SUR LA RÉGULATION
DU SYSTÈME GONADOTROPE
Tous les neuroleptiques « classiques » (phénothiazines,
La luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), également appelée
butyrophénones, loxapine), qui sont de puissants antagonistes des
gonadolibérine (GnRH), est un décapeptide dont les corps cellulaires
récepteurs dopaminergiques D hypophysaires, induisent une
sont principalement localisés dans l'hypothalamus antérieur. La
Endocrinologie et psychiatrie
TROUBLES MENTAUX AU COURS DES MODIFICATIONS
FONCTIONNELLES DE L'AXE HHG
Les hypogonadismes sont rarement à l'origine d'unesymptomatologie psychiatrique caractérisée ; bien qu'il ait étéobservé dans quelques cas des manifestations psychotiques lors desyndromes de Klinefelter ou de Turner, la relation de cause à effetreste douteuse. À l'inverse, certaines insuffisances gonadotropespeuvent être d'origine psychogène (aménorrhées « psychogènes »).
Hors du cadre du dysfonctionnement gonadotrope proprement dit,certaines situations définies par le statut hormonal de la femme(syndrome prémenstruel, post-partum, et ménopause) peuvent avoirdes répercussions psychopathologiques, généralement sous formed'un syndrome dépressif d'intensité plus ou moins sévère. Toutefois,il apparaît que le vécu dépressif au cours de ces situations estmodulé par des facteurs environnementaux socioéconomiques etculturels, et surtout de personnalité.
¶ Syndrome prémenstruel
Le syndrome prémenstruel (ou trouble dysphorique prémenstruel[TDP] du DSM-IV) concerne 5 % des femmes préménopausées.
L'étiologie du TDP est inconnue, mais il est vraisemblable qu'elleimplique les stéroïdes ovariens et/ou une altération du métabolismede la sérotonine [99]. En effet, ce syndrome disparaît lors de cyclesanovulatoires, spontanés ou induits par des analogues du GnRH.
En général, les taux d'œstradiol, de progestérone, de FSH ou de LHpendant le cycle menstruel des femmes présentant une TDP ne sontpas différents de ceux des témoins, toutefois, certaines études onttrouvé une corrélation entre la sévérité des symptômes et les tauxd'œstrogènes, de progestérone, ou de prégnénolone [99]. Dans cecontexte, il est possible que le TDP soit :
– un trouble dysphorique autonome synchronisé par le cycle
Régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadotrope (HHG). Les flèches ac-
compagnées de signes + ou - indiquent respectivement les voies de stimulation et d'in-hibition. L'inhibine diminue les concentrations de follicle stimulating hormone
– une affection déclenchée par des modifications endocriniennes
(FSH). SNC : système nerveux central extra-hypothalamique ; DA : dopamine ;
survenant avant la phase lutéale tardive (ce qui serait en accord avec
GABA : acide gamma-aminobutyrique ; CRH : corticotrophin-releasing hormone ;
l'observation d'une absence de TDP en cas de suppression de
NPY : neuropeptide Y.
l'ovulation).
Dans le passé, diverses approches thérapeutiques ont été tentées
GnRH, sécrétée de façon pulsatile, déclenche la sécrétion
avec plus ou moins d'efficacité : pyridoxine (vitamine B ),
antéhypophysaire des deux hormones gonadostimulantes ou
progestérone, œstrogènes, spironolactone, inhibiteurs ou précurseurs
gonadotrophines : la follicule-stimulating hormone (FSH, ou hormone
des prostaglandines, alprazolam, lithium, privations de sommeil,
folliculo-stimulante) et la luteinizing hormone (LH, ou hormone
photothérapie, et antidépresseurs. À ce jour, deux approches ont
lutéinisante). Le récepteur GnRH ne conserve son activité que s'il
montré une réelle efficacité reproductible : l'administration
est occupé par intermittence. A contrario, si le récepteur est occupé
d'antidépresseurs plutôt « sérotoninergiques » (fluoxétine, sertraline,
de manière continue, comme lors d'administration de
clomipramine, buspirone) et la suppression de l'ovulation (par des
superagonistes de la GnRH, il y a une désensibilisation qui
agonistes GnRH) [99].
s'accompagne d'une inhibition de la sécrétion de gonadotrophines,ainsi que d'un effondrement de celle des stéroïdes sexuels
¶ Dépression du post-partum
périphériques (castration chimique).
Pendant la période du post-partum, il a été estimé qu'une femme
La figure 6 représente la régulation de l'axe hypothalamo-
sur deux présentait un « post-partum blues » et une sur dix une
hypophyso-gonadique (HHG) chez l'homme et la femme. Le rythme
dépression caractérisée. Certaines études, mais pas toutes, suggèrent
cyclique de la sécrétion des gonadotrophines est assuré par les effets
que la chute des œstrogènes et de progestérone dans la période du
du rétrocontrôle positif exercé par les œstrogènes (sur un centre du
post-partum favorise l'apparition de la dépression [1].
système limbique) : l'accroissement des œstrogènes en fin de phase
L'administration d'œstrogènes a été considérée comme efficace dans
folliculaire facilite la survenue du « pic ovulatoire » de LH. La
la prévention et dans le traitement de la dépression du post-partum.
sécrétion de base tonique de FSH et de LH est soumise au
Les effets de la progestérone sont, quant à eux, controversés.
rétrocontrôle négatif des œstrogènes et de la testostérone.
D'autres études ont mis en évidence un accroissement relatif destaux de testostérone, de PRL, de cortisol, et/ou de thyroxine dans la
La LH et la FSH ont des récepteurs spécifiques au niveau gonadique
dépression du post-partum [1], soulignant par là même la complexité
(ovaires et testicules). La FSH stimule la gamétogenèse ; de plus,
des relations existant entre la fonctionnalité des axes endocriniens
dans l'ovaire, elle stimule la synthèse d'œstrogènes et le
(et leurs interactions réciproques) et la survenue d'une dépression
développement folliculaire. La LH agit chez l'homme sur les cellules
dans la période du post-partum.
de Leydig et stimule la production de testostérone qui, en retour,inhibe la LH hypophysaire via la GnRH hypothalamique. Chez la
¶ Dépression de la ménopause
femme, la LH stimule la synthèse et la sécrétion, par le corps jaune,de progestérone et, dans une moindre mesure, d'œstrogènes. Au
Bien que l'âge moyen de la ménopause, définie par la cessation de
cours de la grossesse, le rôle de la LH est repris rapidement par son
l'activité ovarienne, soit d'environ 51 ans dans les pays occidentaux,
équivalent placentaire (l'hormone chorionique gonadotrophique
des variations considérables existent d'une femme à l'autre. La
période de transition, périménopausique, qui survient généralement
Endocrinologie et psychiatrie
entre 45 et 55 ans se traduit par des cycles irréguliers avec une
de périodes (prémenstruelle, du post-partum, ou ménopause) où les
insuffisance progestéronique ; cette période est suivie de la post-
taux d'œstrogènes sont diminués. De fait, certains travaux ont
ménopause dont la caractéristique est un effondrement des
montré une interaction entre dopamine et œstrogènes (interaction
œstrogènes circulants avec une aménorrhée définitive. La notion de
non retrouvée avec la testostérone) : l'œstradiol diminue la
dépression de la ménopause, contrairement à celle du post-partum,
transmission dopaminergique et agirait comme un « neuroleptique
n'est pas unanimement admise.
endogène » en bloquant les récepteurs dopaminergiques D . En ce
Les relations de causalité entre les modifications neurobiologiques
sens, il a été trouvé chez des schizophrènes femmes :
liées à la ménopause et l'apparition de troubles thymiques ne sont
– une relation entre la diminution de l'intensité de la
pas univoques. Certains auteurs considèrent que la dépression est la
symptomatologie psychotique et l'augmentation des taux
conséquence directe des modifications des interactions entre
d'œstradiol, ces résultats plaidant pour un rôle « protecteur » des
stéroïdes sexuels, gonadotrophines, catécholamines, indolamines,
œstrogènes dans la schizophrénie ;
neurostéroïdes et neuropeptides ; hypothèse réfutée par d'autres quine trouvent pas de relation entre la symptomatologie dépressive et
– une potentialisation des effets antipsychotiques des
les modifications de l'activité ovarienne. Une autre possibilité est
neuroleptiques par les œstrogènes [66].
que l'hypoœstrogénie soit un facteur précipitant de troublesthymiques chez certaines femmes « vulnérables » ; cette hypothèse
¶ Maladie d'Alzheimer
Il a été trouvé de manière inconstante un accroissement des taux
– des études épidémiologiques qui ont montré que le sex-ratio de la
gonadotrophines (FSH et LH) chez les femmes (mais pas les
dépression est de trois à quatre femmes pour un homme autour de
hommes) présentant une maladie d'Alzheimer ; l'hypothèse étant
la cinquantaine (alors qu'il est de 2/1 autour de la quarantaine) ;
que l'augmentation des gonadotrophines favorise la production deprotéine b-amyloïde. L'influence des hormones sexuelles est
– l'effet bénéfique des œstrogènes sur l'humeur tant dans la
également suggérée :
périménopause [99] que dans la postménopause, bien que cet effetpuisse être inconstant.
– par la prévalence deux à trois fois plus élevée de maladie
Dans une récente étude [105] menée sur un échantillon représentatif
d'Alzheimer chez les femmes que chez les hommes ;
de femmes périménopausées et déprimées, il a été démontré une
– par l'efficacité relative des traitements substitutifs œstrogéniques,
réelle action antidépressive du 17 b-œstradiol (100 µg, en patch
chez les femmes ménopausées, tant dans la prévention que
dermique pendant 12 semaines) chez 70 % de femmes (versus 20 %
l'amélioration de certains troubles cognitifs de la maladie
de femmes améliorées par le patch placebo).
d'Alzheimer (essentiellement l'attention et la mémoire, mais pas le
Il semble donc que l'adjonction d'œstrogènes, qui est plus efficace
langage) [11].
que l'administration combinée d'œstrogènes et de progestérone, ou
Cependant, des études systématiques sur des échantillons plus
de progestérone seule, soit justifiée pour corriger la déficience
larges sont nécessaires pour évaluer de façon rigoureuse l'efficacité
œstrogénique et restaurer l'homéostasie, et comme « anti-
des œstrogènes dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.
dépresseur » de par ses propriétés IMAO et désensibilisatrices vis-à-vis des récepteurs 5-HT et b-adrénergiques [48].
¶ Comportements agressifs
L'implication de la testostérone dans les comportements agressifs
ÉTUDES STATIQUES DE L'AXE HHG
repose sur des bases empiriques. Bien qu'historiquement il ait été
CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
trouvé des taux plus élevés de testostérone chez les violeursagressifs, la plupart des études ne mettent pas en évidence de
corrélation entre les taux de testostérone et l'agressivité [54]. Par
La plupart des études ont investigué de petits échantillons de
ailleurs, certains travaux suggèrent que l'abus d'androgènes
patients et présentent souvent d'importants biais méthodologiques
exogènes peut être à l'origine d'une baisse de la libido, d'une
(imprécision des faits sur la phase du cycle menstruel, influence de
irritabilité, de modifications de l'humeur, de décompensations
traitements antérieurs, modifications pondérales, voire populations
psychotiques, voire de comportements agressifs pouvant conduire à
hommes-femmes mixées), ce qui limite la portée de leurs
des homicides. Toutefois, la majorité des études, tant chez l'animal
que chez l'homme (lors de traitement d'hypogonadisme) [54], nemontrent pas de modifications significatives induites par les
On peut cependant retenir, qu'en général la sécrétion de FSH et de
androgènes exogènes sur le comportement. Il est donc probable que
LH en situation basale et à différentes périodes du nycthémère n'est
l'impact de la testostérone sur les comportements agressifs soit
pas significativement différente entre les déprimés et les témoins
influencé par les stades de développement (il a été mis en évidence
sains ; quelques études trouvent cependant une altération des pulses
un effet plus net à l'adolescence qu'à l'âge adulte), ainsi que par des
de LH chez les femmes déprimées ou une baisse de sécrétion LH et,
facteurs psychosociaux (chez l'animal, la testostérone accroît les
dans une moindre mesure, de FSH chez les femmes ménopausées et
comportements agressifs, mais uniquement chez les dominants).
dans de petits échantillons d'hommes déprimés [12].
Chez les déprimés hommes, les taux de testostérone sont normaux
Quoi qu'il en soit, la diminution du taux de testostérone induit une
ou non significativement diminués (de 15 à 30 %) dans le
altération du comportement sexuel. Dans ce contexte, les
nycthémère ; les taux d'œstrogènes sont parfois augmentés chez les
antiandrogènes comme l'acétate de cyprotérone et l'acétate de
femmes déprimées, mais en général ils ne diffèrent pas des taux de
médroxyprogestérone, qui réduisent la sécrétion de testostérone
la population témoin.
et/ou antagonisent l'action de la testostérone au niveau durécepteur, ont été employés comme thérapeutiques en matière
d'agression sexuelle et de paraphilie. Malgré quelques résultatsencourageants observés avec de fortes doses, la sévérité des effets
De nombreuses données, s'appuyant sur les différences d'évolution
secondaires (dépression, gynécomastie, prise de poids,
de la maladie entre les hommes et les femmes, suggèrent une
implication des œstrogènes dans la schizophrénie. En effet, il a été
considérablement leur utilisation [113]. Il semblerait, en revanche, que
montré que les femmes avaient un âge de début de 3 à 4 ans plus
les analogues de la GnRH (administrés sous forme retard tous les
tardif que celui des hommes (25 ans pour les hommes ; 28 ans pour
mois ou 3 mois et qui abolissent de façon réversible la sécrétion de
les femmes), une évolution initialement plus favorable, une
testostérone), soient indiqués, en association avec une prise en
sensibilité plus importante aux effets thérapeutiques (mais aussi
charge psychothérapique, dans le traitement de certaines paraphilies
indésirables) des neuroleptiques, et des rechutes plus fréquentes lors
(pédophilie, exhibitionnisme, voyeurisme) [113].
Endocrinologie et psychiatrie
ÉTUDES DYNAMIQUES DE L'AXE GONADOTROPE
CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES PAR LE TEST
Tableau V. – Facteurs modulant la sécrétion d'hormone de croissance.
À LA LHRH
Peu d'études, depuis les années 1980, ont examiné la réponse deFSH et de LH à la LHRH (ou GnRH) exogène (généralement les
doses utilisées sont de 50, 100, 150 µg IV). Outre la dose de GnRH
administrée, d'autres facteurs – comme l'âge, le poids, le sexe, le
Augmentation des acides gras libres
statut menstruel, la qualité du sevrage des thérapeutiques
antérieures – influencent les réponses hormonales à la GnRH ; cesfacteurs peuvent expliquer les résultats contradictoires rapportés
dans la littérature.
Jeûne et déplétion protéique
Hypo- et hyperthyroïdisme
Dans la dépression, les réponses ont été trouvées normales [95] ou
Production ectopique de GHRH
diminuées [12]. En revanche, il a été trouvé, chez les femmes
Insuffisance rénale chronique
dépressives postménopausées, un accroissement de la réponse de
Acromégalie : TRH, LHRH
Acromégalie : agonistes de la dopamine
FSH et, dans une moindre mesure, de LH, par rapport aux
témoins [95] ; ces différences ne sont pas retrouvées chez les femmes
préménopausées. Dans la schizophrénie, les quelques études
publiées sont contradictoires : certaines trouvant des réponses de
Peptides (ACTH, a-MSH, AVP)
FSH et de LH augmentées, d'autres les trouvant normales ou
diminuées. En fait il ressort que, hormis dans l'anorexie mentale où
les réponses de LH à la GnRH sont abaissées et corrélées avec le
Antagonistes a-adrénergiques (phentolamine)
poids, les réponses hormonales à la GnRH présentent de très
Agonistes b-adrénergiques (isotérénol)
grandes variations interindividuelles, aussi bien chez les témoins
que chez les déprimés et les schizophrènes. Ceci explique
Précurseurs de la sérotonine
Antagonistes de la sérotonine (méthysergide)
l'inconsistance des résultats lorsque ce test est étudié comme
Agonistes de la dopamine
Antagonistes de la dopamine (neuroleptiques)
variable dépendante d'une classification nosographique.
(lévodopa, apomorphine,bromocriptine,pergolide, piribédil, lisuride,
ET SYSTÈME GONADOTROPE
Agonistes GABA (muscimol)
GHRH : growth hormone-releasing hormone ; TRH : thyrotropin-releasing hormone ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; LHRH : luteinizing hormone-releasing hormone ; ACTH : corticotophin hormone ; AVP : arginine-vasopressine ; MSH : melanocyte stimulating hormone.
On peut rappeler que comme toute thérapeutique ayant un impactsur la prolactine (l'hyperprolactinémie inhibe la GnRH), les
de testostérone et de gonadotrophines ne sont pas modifiés ; l'acide
neuroleptiques peuvent potentiellement altérer la sécrétion des
valproïque ne modifie pas les sécrétions de gonadotrophines [88].
gonadotrophines, avec comme conséquence possible unhypogonadisme. Toutefois, la plupart des études ne trouvent pas de
Les privations de sommeil chez les déprimés modifieraient l'activité
modification de la sécrétion de FSH, LH et de testostérone par les
de l'axe HHG : des privations totales diminuent les taux de
neuroleptiques « classiques » et atypiques [59]. En revanche, une
testostérone alors que les privations partielles (de la seconde moitié
diminution des taux d'œstradiol et de progestérone, secondaire à
de la nuit) induisent une augmentation de LH et d'œstradiol,
l'hyperprolactinémie, a été observée avec certains antipsychotiques
parallèlement à la baisse de PRL. En revanche, les taux de FSH ne
comme le sulpiride.
sont pas modifiés [10].
Investigations de l'axe somatotrope
Les antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine, bienqu'accroissant de façon inconstante la prolactinémie, ne modifient
De nombreuses études, dont les conclusions s'opposent parfois, ont
pas les taux de FSH, LH, testostérone, et d'œstradiol, ni les réponses
tenté de détecter des anomalies de la sécrétion de l'hormone de
hormonales au test à la GnRH. De même, l'imipramine, la
croissance (GH : growth hormone) dans diverses affections
trimipramine ou l'amitriptyline n'ont pas d'effet sur la sécrétion de
psychiatriques. Par contre, des anomalies de l'axe somatotrope sont
testostérone ou d'œstradiol [51].
généralement constatées dans les pathologies du comportement
Expérimentalement, chez l'animal, les ISRS, comme la fluvoxamine
alimentaire, dans l'obésité (où la sécrétion de GH est négativement
ou la fluoxétine, n'affectent pas les taux de LH. Chez des volontaires
corrélée à l'adiposité), et dans les phénomènes de vieillissement (où
femmes normales, la fluoxétine ne modifie pas les réponses de FSH
la sécrétion de GH décroît).
et de LH au test à la GnRH.
En pratique, l'investigation de la sécrétion de GH est délicate enraison de l'influence de nombreux facteurs (tableau V), ce qui peut
expliquer certains résultats contradictoires dans les pathologiespsychiatriques.
Le lithium n'augmente pas les taux de FSH, LH, testostérone,DHEA-S et œstradiol chez les témoins sains [6] ni chez les patientsbipolaires hommes traités au long cours (pendant 5 ans).
RAPPEL SUR LA RÉGULATION
Des études chez l'animal montrent que les benzodiazépines ne
DU SYSTÈME SOMATOTROPE
modifient pas la sécrétion de FSH, en revanche elles diminuent celle
La GH est synthétisée par les cellules somatotropes qui représentent
de LH, via une agonisation GABAergique. Chez les femmes, l'effet
45 % des cellules de l'antéhypophyse. Elle produit des effets
des benzodiazépines semble dépendant de la phase du cycle : en
métaboliques directs sur la lipolyse du tissu adipeux, mais son effet
milieu de phase lutéale, il n'y a pas de modification de la sécrétion
biologique principal est la croissance de tous les systèmes y compris
de LH, alors qu'au début de la phase folliculaire, il est retrouvé une
le squelette, les muscles et les viscères. Sa sécrétion moyenne décroît
inhibition de la sécrétion de LH [57].
avec l'âge.
La carbamazépine induit, chez des patients épileptiques traités
Chez l'enfant et l'adolescent, la sécrétion nycthémérale de GH est
pendant 1 an, une diminution des taux d'œstradiol, alors que ceux
marquée par six à sept pics, alors que chez l'adulte, il existe
Endocrinologie et psychiatrie
Une forme de « nanisme d'origine psychosociale » (psychosocialdwarfism [PD]) a été décrite dans l'enfance et l'adolescence dans uncontexte de privations émotionnelles (manque d'attention et destimulation) ou de harcèlement psychologique [27]. Le PD estcaractérisé par une diminution de la production de GH,s'accompagnant d'une dépression et de troubles comportementauxet alimentaires. La diminution de sécrétion de GH, qui peut être laconséquence d'une activité prolongée de l'axe HHS, est réversibleaprès la séparation de l'enfant de l'environnement responsable [27].
ÉTUDES STATIQUES DE L'AXE SOMATOTROPE
CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
Chez certains sujets, il a été trouvé un accroissement de la sécrétiondiurne sans modification de la sécrétion nocturne [83], chez d'autres,la sécrétion diurne est normale, mais il existe une atténuation du picnocturne de GH (qui parfois peut être avancé en phaseprédormitionnelle) [100], chez d'autres enfin, la sécrétion diurne etnocturne de GH est abaissée [43]. Ces résultats, qui peuvents'expliquer par des protocoles différents mais surtout par unehétérogénéité des populations étudiées, sont à resituer dans lecontexte des dysrégulations chronobiologiques (désynchronisationdes rythmes) associées à la pathologie dépressive. Cettedésynchronisation, qui peut être interne (relations de phaseanormales entre les différents rythmes) et/ou externe (relationsanormales avec l'environnement) serait en rapport avec unedissociation des oscillateurs (ou « pacemakers ») centraux entre euxou avec une altération de leur couplage avec les synchroniseursenvironnementaux.
Une étude des profils nycthéméraux de GH, réalisée chez desadolescents avec ou sans dépression majeure et répétée 10 ans aprèschez les mêmes sujets, a permis de montrer que la sécrétion nocturne
Régulation de l'axte hypothalamo-hypophyso-somatotrope. Les flèches accompa-
de GH pouvait avoir une valeur prédictive dans la survenue
gnées de signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulation et d'inhibition.
d'épisodes dépressifs et de comportements suicidaires [17]. La
SNC : système nerveux central extra-hypothalamique ; NA : noradrénaline ; GABA :
présence d'une pathologie dépressive à l'âge adulte était associée, à
acide gamma-aminobutyrique ; DA : dopamine ; 5-HT : sérotonine ; SRIF : somatos-
l'adolescence, à une baisse des niveaux de GH dans les 100 minutes
tatine ; GHRH : somatocrinine ; Ach : acétylcholine ; NPY : neuropeptide Y ; GALA :galanine ; SP : substance P ; VIP : peptide intestinal vasoactif ; BOMB : bombésine ;
précédant l'endormissement ; le comportement suicidaire à l'âge
NT : neurotensine ; T3-T4 : hormones thyroïdiennes ; IGF1 : insuline-like growth
adulte était associé à l'augmentation de la sécrétion de GH pendant
les 4 premières heures de sommeil à l'adolescence. Cette étude,menée dans une population représentative, suggère que les
seulement un à deux pics. Le profil circadien de la GH est très
dysfonctionnements portant sur les mécanismes d'endormissement
dépendant du sommeil : une modification des horaires de sommeil
et ceux de la sécrétion de GH peuvent avoir un statut de marqueur
modifie la sécrétion de GH. Le pic sécrétoire le plus important dans
« prémorbide » de dépression et de comportement suicidaire.
les 24 heures survient peu de temps après l'endormissement, aumoment de la première phase du sommeil lent profond.
¶ Autres pathologies psychiatriques
La growth hormone-releasing hormone (GHRH) hypothalamique
Chez les patients présentant des attaques de panique, les profils
stimule à la fois la sécrétion de GH et le sommeil lent profond. À
circadiens de GH sont généralement normaux.
l'opposé, la somatostatine (SRIF) hypothalamique inhibe la sécrétionde GH. La figure 7 résume la régulation de l'axe hypothalamo-
Chez les schizophrènes, quelques études, mais pas toutes [117], trouvent
une diminution de la sécrétion nocturne de GH [58]. Cette absence de
D'autres facteurs, outre l'âge et l'organisation du sommeil,
pic nocturne de GH a été interprétée comme témoignant d'une
influencent de façon directe la sécrétion de GH : le stress, l'exercice
hypersécrétion de dopamine (DA) et/ou de sérotonine (5-HT) [58].
physique, les variations hypoglycémiques stimulent la sécrétion de
Cette conclusion peut sembler paradoxale puisque la DA et la 5-HT
GH. Chez la femme préménopausée, il existe une variabilité accrue
ont une action agoniste sur la production de GH.
des taux plasmatiques de GH, avec un plus grand nombre de pics
Dans l'anorexie, une baisse des niveaux plasmatiques d'insuline like
tant pendant la journée que pendant la nuit.
growth factor 1 (IGF1), associée à une augmentation des valeursbasales de GH, a été fréquemment trouvée, de même qu'unaccroissement de l'amplitude et de la fréquence des pulses de GH
TROUBLES MENTAUX AU COURS DU DÉFICIT
dans les 24 heures, prédominant surtout la nuit [101]. L'accroissement
EN HORMONE DE CROISSANCE
de la pulsatilité de la GH refléterait un accroissement des décharges
Le déficit en GH, chez les enfants, est responsable de cas de nanisme
de GHRH, alors que l'augmentation des valeurs basales dépendrait
hypophysaire où coexistent des troubles du sommeil et une
d'une réduction du tonus exercé par le SRIF. On peut noter que le
immaturité psychoaffective. Chez les adultes, certains traits semblent
profil des anorectiques diffère de celui qui est observé :
se rencontrer plus fréquemment que chez les témoins, comme unediminution de la sensation de « bien-être », une labilité émotionnelle,
– dans les acromégalies où ce sont les niveaux de GH dans leur
une baisse d'énergie, un vécu d'isolement social [20].
ensemble qui sont augmentés et, à un moindre degré, la pulsatilité ;
Les traitements substitutifs par la GH amélioreraient les fonctions
– dans les états de jeûne où la pulsatilité de la GH est augmentée
cognitives, notamment la mémoire à long terme et à court terme,
sans modification de la sécrétion basale de GH (contrairement à ce
mais les effets sur la sensation de « bien-être » sont inconstants [20].
qui avait été initialement trouvé).
Endocrinologie et psychiatrie
TEST À LA GHRH EN PSYCHIATRIE
L'évolution des anomalies GH en fonction de la clinique reste
Il existe deux formes endogènes de GHRH (GHRH-44 et GHRH-40)
discutée. Chez les déprimés, après traitement et en phase de
et une forme pharmacologique (GHRH-29). Ces trois formes peuvent
rémission, certaines études trouvent que la sécrétion diurne de GH
être utilisées comme test de stimulation de la GH et il est possible,
décroît et retourne à la normale et s'accompagne d'une
bien que cela n'ait pas été étudié, qu'il y ait des réponses différentes
resynchronisation du pic nocturne [72] : en ce cas, les perturbations
de GH à chacune de ces formes.
de la sécrétion de GH seraient un marqueur d'« état » dépressif.
Pour d'autres auteurs [109], l'hypersécrétion diurne de GH persiste,
même en rémission clinique, ce qui suggère que cette anomaliepourrait être un marqueur de « vulnérabilité » dépressive.
Dans la dépression, les résultats diffèrent d'une étude à l'autre : dansune revue de la littérature, Dinan [24] relate que, par rapport auxtémoins sains, la réponse de GH à la GHRH (en général 1 µg/kg IV)
Autres axes endocriniens
est diminuée (dans la moitié des études), normale, ou augmentée.
Une baisse de la réponse de GH à la GHRH a été trouvée chez desenfants et des adolescents « à risque de développement de
HORMONES DE LA POST-HYPOPHYSE :
dépression » (c'est-à-dire ayant des antécédents familiaux de
VASOPRESSINE ET OCYTOCINE
dépression) par rapport à des enfants et des adolescents à faible
Contrairement aux hormones de l'hypophyse antérieure, les
risque ; cette anomalie pourrait être un marqueur de « trait »
hormones neurohypophysaires ne sont pas contrôlées par des
facteurs hypothalamiques. La vasopressine et l'ocytocine, deux
Outre l'influence sur la sécrétion de GH des facteurs déjà
nonapteptides structurellement voisins, sont synthétisées au niveau
mentionnés dans le tableau V, et qui n'ont pas toujours été contrôlés,
de l'hypothalamus par des neurones magnocellulaires distincts, dont
il apparaît que la durée du sevrage du traitement antidépresseur est
les corps cellulaires sont localisés dans les noyaux paraventriculaires
un paramètre important, puisque les antidépresseurs abaissent la
(NPV) et supraoptiques. Ces deux hormones gagnent le lobe
réponse de GH à divers stimuli pharmacologiques. De plus, le taux
postérieur de l'hypophyse par voie axonique, où elles sont stockées
circulant de somatomédine C (ou IGF1) est un autre facteur qui peut
puis libérées par un processus d'exocytose dans la circulation
influencer la réponse de GH à la GHRH puisqu'il peut être élevé
dans la dépression. Cependant, l'élévation d'IGF1 peut aussi êtreinduite par une augmentation de la sécrétion de GH. Enfin,
l'hypercortisolémie chronique, présente chez certains patientsdéprimés, peut inhiber la réponse de GH à la GHRH ; cet effet
L'arginine-vasopressine (AVP), ou hormone antidiurétique (ADH),
pourrait mettre en jeu une hypersécrétion de somatostatine
est impliquée dans de nombreuses fonctions cérébrales (attention,
secondaire à une hypersécrétion de CRH et une hyperproduction
mémoire [effet mnémotonique : consolidation et reproduction de
d'IGF1 secondaire à l'hypercortisolémie.
l'information], apprentissage, comportement, douleur) et dans larégulation centrale de la température (effet antipyrétique) et de la
On peut cependant mentionner que, contrairement aux états de
pression artérielle (qu'elle augmente).
stress chronique ou durant l'administration chronique deglucocorticoïdes, un stress aigu ou une courte administration de
Rappel sur la régulation de vasopressine
glucocorticoïdes peut stimuler la production de GH (par activation dugène de la GH). Une baisse de la réponse de GH à l'administration
La sécrétion d'AVP est principalement sous le contrôle de variables
de dexaméthasone (4 mg per os) a été trouvée dans la dépression,
osmotiques et hémodynamiques : une augmentation de l'osmolarité
mais cette anomalie n'est pas spécifique de la dépression, puisqu'elle
plasmatique, une hypovolémie et/ou une hypotension artérielle
a aussi été trouvée dans la manie et, à un moindre degré, dans la
accroissent la sécrétion d'AVP. Cette sécrétion est également stimulée
schizophrénie [112]. La guérison de l'épisode dépressif s'accompagne
par l'hypoglycémie, l'angiotensine II, les nausées/vomissements
d'une normalisation de la réponse de GH à la dexaméthasone.
(associés au mal des transports ou provoquées par diversessubstances émétiques), ainsi que par des interventions sur le tractus
¶ Autres affections psychiatriques
gastro-intestinal. Le rôle de la noradrénaline reste discuté : certainesobservations suggèrent une action inhibitrice, alors que d'autres
Dans une revue de la littérature, Skare et al [104] relatent que dans
trouvent qu'elle stimule la production d'AVP (via les récepteurs a ).
l'anorexie et la boulimie, la moitié des études trouve des réponses
Les opioïdes et la sérotonine auraient un contrôle inhibiteur sur la
exacerbées de GH à la GHRH, l'autre moitié ne trouve pas de
sécrétion d'AVP. L'acétylcholine, via les récepteurs muscariniques,
différence avec des sujets sains. Chez les patients schizophrènes et
stimule la production d'AVP. La sécrétion d'AVP se fait selon une
chez les patients schizoaffectifs, la réponse de GH est en général
rythmicité circadienne avec un accroissement nocturne.
normale. Dans les attaques de panique, la réponse est fréquemment
Dans le stress, le rôle de l'AVP reste controversé : les taux d'AVP ont
trouvée diminuée.
été trouvés augmentés, diminués ou inchangés en réponse à diversstimuli tant chez l'homme que chez l'animal. En fait, il semblerait
HORMONES DE CROISSANCE ET TRAITEMENTS
que la sécrétion d'AVP varie en fonction du type, de l'intensité et de
la durée du stress. Il est bien établi que l'AVP agit en synergie avec
Compte tenu de la complexité de la régulation de GH, les anomalies
la CRH pour stimuler l'ACTH (via des récepteurs à vasopressine
éventuelles de la sécrétion de GH, tant en situation basale qu'en
), et il a été montré que la CRH pouvait favoriser la production
réponse au test à la GHRH, ne permettent pas d'orienter utilement
d'AVP. Des études chez l'animal ont trouvé que les stress répétés
la prescription d'antidépresseurs.
stimulaient les neurones du NPV, où le CRH et l'AVP sont
Les antidépresseurs pourraient influencer la sécrétion de GH, bien
colocalisés, et que la production d'AVP devenait prépondérante en
qu'assez peu d'études aient été menées sur ce sujet. La mise en jeu
cas de stress sévère et chronique [53].
du système noradrénergique pourrait rendre compte de la
Excès de vasopressine
stimulation en aigu de la GH par la désipramine. En revanche, laclomipramine, dont l'action sérotoninergique est dominante, a des
L'action physiologique majeure de l'AVP est la rétention d'eau par
effets inconstants, voire opposés : chez certains sujets, elle augmente
le rein. Un excès d'AVP induit une hyponatrémie et une intoxication
la sécrétion de GH, chez d'autres, il n'y a pas de modification, chez
par l'eau. L'hyponatrémie peut être à l'origine de troubles cognitifs,
d'autres enfin, elle réduit la sécrétion de GH. Ces résultats suggèrent
et l'intoxication latente par l'eau peut se manifester par des nausées,
que la voie noradrénergique serait plus impliquée dans la sécrétion
une ataxie, des tremblements, une prise de poids importante, une
de GH que la sérotonine.
léthargie et un syndrome confusionnel.
Endocrinologie et psychiatrie
Dans la schizophrénie, 3 à 5 % de patients chroniques présentent une
L'administration d'AVP (ou d'analogues) a été étudiée avec une
hyponatrémie, et un lien semblerait exister entre exacerbation
certaine efficacité dans le cadre de troubles de l'apprentissage et de
psychotique et hypersécrétion d'AVP [47]. Le rôle des traitements
la mémoire. De plus, l'AVP améliorerait la qualité du sommeil des
neuroleptiques, ou de leur sevrage, dans l'installation d'une
personnes âgées. Certaines données suggèrent que l'agonisation des
intoxication par l'eau, n'a pas été confirmé par des études contrôlées.
récepteurs à l'AVP pourrait prévenir la formation de l'amyloïde
On peut toutefois rappeler qu'en raison du blocage des récepteurs
cérébrale. Toutefois, compte tenu du petit nombre d'études publiées,
dopaminergiques D , les neuroleptiques potentialisent l'action de
il semble encore prématuré de préconiser l'AVP comme traitement
l'angiotensine II et favorisent la sensibilité rénale à l'AVP. Dans ce
contexte, il a été suggéré que la clozapine, qui est faiblementantagoniste des récepteurs D – et dont l'effet favorable sur
l'hyponatrémie et dans la prévention de l'intoxication par l'eau a
L'ocytocine (OT), outre ses fonctions utérotoniques et
été démontré –, pouvait être une alternative thérapeutique chez les
galactoboliques, est impliquée dans l'apprentissage et la mémoire
patients hyponatrémiques et/ou potomanes [47].
(effet amnésiant) et dans certains comportements (interaction
Dans la dépression, quelques études ont trouvé un accroissement des
psychosociale, comportements maternels [induction et maintien],
taux plasmatiques d'AVP [118]. Il a été formulé l'hypothèse que
comportements sexuels). L'OT peut également agir dans les
l'hyperactivité de l'AVP [53] et/ou l'accroissement de l'affinité ou du
mécanismes du stress par effet « tampon » sur l'activation du
nombre de récepteurs V
pouvaient être responsables du maintien
système vasopressine-ACTH-cortisol. De fait, diverses données
de l'hypercortisolémie chez certains déprimés, et cela malgré la
issues de l'expérimentation animale suggèrent que l'OT a un effet
baisse du nombre des récepteurs à la CRH. Cette hypothèse reste
antistress (s'accompagnant d'une baisse du cortisol, de la
cependant spéculative puisque d'autres travaux trouvent que la
température, et de la pression artérielle, et d'un accroissement de la
synthèse et la libération d'AVP est diminuée chez les déprimés [128],
sécrétion d'insuline et de cholécystokinine), cet effet est plus
ce qui est compatible avec l'hypothèse d'un déficit de la sécrétion
manifeste après administration chronique d'OT. Enfin, l'OT, de par
d'AVP dans la dépression et d'un excès dans la manie.
son rôle modulateur sur la dopamine, serait impliquée dans les
Quelques études trouvent un accroissement de sécrétion d'AVP dans
mécanismes de récompense et dans les processus d'addiction, en
les troubles obsessionnels-compulsifs et dans l'anorexie/boulimie sans
inhibant la tolérance à certains toxiques comme l'éthanol, la cocaïne
qu'il puisse être établi de lien de causalité avec ces affections
et les opiacés.
proprement dites ou avec la coexistence d'une histoire dedépression, ou encore, dans le cas de l'anorexie, avec une altération
Rappel sur la régulation de l'ocytocine
de la balance hydrique et une malnutrition [45].
Libérée par des stimuli osmotiques ou hypotensifs, et surtout lors
Dans l'alcoolisme, les taux d'AVP sont augmentés lors du delirium
de l'accouchement et par la tétée, l'OT est également régulée par
tremens et au cours du sevrage (bien que cela n'ait pas été confirmé
divers neurotransmetteurs selon des modalités encore mal définies.
par toutes les études). En revanche, ils sont diminués lors de
À titre d'exemple, la noradrénaline (NA) serait inhibitrice via des
l'intoxication alcoolique [16].
récepteurs b et exercerait un effet stimulant via des récepteurs a ;
Les antidépresseurs tricycliques, de par leur effet hypotenseur,
les opioïdes seraient inhibiteurs, tandis que la sérotonine, via les
peuvent potentiellement augmenter la sécrétion d'AVP. Toutefois,
récepteurs 5-HT , aurait un effet stimulateur [115]. Les œstrogènes
chez les patients psychiatriques, des résultats contradictoires en
stimulent l'activité des récepteurs à OT. En retour, la libération d'OT
fonction des antidépresseurs administrés on été trouvés :
stimule l'activité a -noradrénergique et opioïdergique, et inhibe la
– stimulation de la sécrétion d'AVP par l'imipramine ;
sécrétion de cortisol. L'OT participe également au contrôle de la
– absence de modification par l'amitriptyline ;
libération de prolactine (qu'elle stimule).
– diminution par la clomipramine.
Études statiques chez les patients psychiatriques
Certaines publications font état d'un syndrome de sécrétioninappropriée d'AVP sous ISRS (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine)
Dans la dépression, l'anorexie, la boulimie, les troubles obsessionnels
mais cela n'est pas retrouvé par d'autres. Les électrochocs (tant en
et compulsifs, les taux d'OT plasmatiques ou dans le LCR sont
unilatéral qu'en bilatéral) stimulent la production d'AVP [22]. Enfin,
généralement normaux [45, 118]. Cependant, en post-mortem, il a été
la carbamazépine peut favoriser la production d'AVP ou accroître la
mis en évidence une activation des neurones à OT dans le NPV de
réponse tubulaire rénale à l'AVP ; elle a d'ailleurs été préconisée
certains patients déprimés. Chez les schizophrènes, il a été trouvé,
dans le traitement du diabète insipide partiel (comme le clofibrate
et le chlorpropamide).
ocytocinergique [71]. Dans la maladie d'Alzheimer, il a été trouvé, enpost-mortem, un accroissement des niveaux d'OT dans
Déficit en vasopressine
l'hippocampe et dans le cortex temporal [79]. Cependant, la
Une déficience en AVP entraîne un diabète insipide (DI) caractérisé
signification fonctionnelle de ces observations reste à clarifier.
par une polyurie et une polydipsie. Le DI peut être d'origine
Quelques travaux suggèrent que l'OT serait impliquée dans le
centrale (absence de production ou de libération d'AVP), total ou
mécanisme d'action des antidépresseurs, notamment dans celui des
partiel (avec existence d'AVP résiduel), ou néphrogénique (DIN ;
ISRS [115] ; l'OT aurait même des propriétés « imipraminique-like »
dans lequel le rein ne réagit pas à l'ADH). Le DI peut être primitif
dans certains modèles animaux. Les éléctrochocs provoquent une
(idiopathique) ou secondaire à diverses lésions ou infections, et peut
libération d'OT, mais l'intensité de cette libération n'est pas corrélée
être induit par le lithium.
avec la réponse clinique [22].
Il a été fait l'hypothèse que le DI, quelquefois observé précocement
Ainsi, la diversité des effets physiologiques et comportementaux
en début de lithiothérapie, serait dû à l'inhibition de l'adénylcyclase
attribués aux hormones de la post-hypophyse suggère que ces
qui règle la production d'AVP de la post-hypophyse par le lithium.
neuropeptides sont des modulateurs de l'activité limbo-
En revanche, le syndrome polyuro-polydipsique, fréquemment
hypothalamique : la complexité de leurs effets étant liée à la
observé dans le traitement au long cours, est lié à une inhibition par
complexité des circuits dans lesquels ils interviennent.
le lithium de l'effet de l'adénylcyclase en réponse à l'AVP au niveaurénal (dans ce cas, les taux d'AVP sont élevés) ; ce syndrome,correspondant à un DIN, répond à la diminution des doses de
lithium et est réversible à l'arrêt du traitement.
La mélatonine est sécrétée par la glande pinéale (épiphyse), qui a
Dans la schizophrénie, quelques études ont trouvé une baisse des
des rapports embryologiquement étroits avec le système visuel.
taux d'AVP dans le LCR, en post-mortem dans le cortex temporal et
Chez l'animal, et à un moindre degré chez l'homme, la glande
en réponse à des agonistes dopaminergiques [71].
pinéale est un transcripteur photoendocrinien. Depuis la mise au
Endocrinologie et psychiatrie
point de son dosage en 1978 (par des méthodes radio-
Les dépressions saisonnières hivernales (« seasonal affective disorder »
immunologiques [RIA] ou de chromatographie), de nombreux
ou SAD [98]), qui surviennent dans les zones tempérées, sont
travaux lui ont été consacrés, notamment dans le champ des troubles
caractérisées par une dysphorie, une hypersomnie, une hyperphagie
de l'humeur. De fait, la mélatonine – considérée comme un
(appétence pour les glucides : chocolat, féculents) avec une prise de
marqueur de la phase et de la période d'un « pacemaker circadien
poids, une baisse de la libido, une irritabilité, une fatigue et des
endogène » – joue un rôle clé dans la synchronisation de différents
troubles de la concentration ; ces signes disparaissent au printemps.
rythmes circadiens et saisonniers [13]. La mélatonine est aussi
Chez ces patients, l'heure du début du pic de mélatonine présente
impliquée dans la régulation du sommeil (inducteur de sommeil),
fréquemment un retard de phase (22 h au lieu de 20 h). Bien que les
de la thermorégulation (hypothermie), de la pression artérielle, du
SAD soient à l'évidence une entité clinique hétérogène, la
métabolisme (glucidique, lipidique, protéique) et dans divers
photothérapie [98] a été proposée comme thérapeutique de choix dans
comportements chez l'animal (antigonadotrope). Enfin, des études
ces troubles. Le mécanisme d'action de ce type de traitement reste
récentes suggèrent que la mélatonine a une activité neuroprotectrice
spéculatif, mais il est vraisemblable qu'il implique une
de par l'inhibition du glutamate cérébral, et qu'elle peut être un
resynchronisation de l'horloge biologique interne par la lumière
adjuvant utile de traitements antiépileptiques.
(pour une luminosité de 2 500 à 10 000 lux). Il a été fait l'hypothèse
que les SAD avaient un retard de phase des rythmes circadiens et
Rappel sur la régulation de la mélatonine
qu'ils répondraient préférentiellement à une photothérapie
La mélatonine est synthétisée à partir de la sérotonine. La
matinale [111]. À l'inverse, les patients dépressifs avec un réveil
production s'accroît à l'obscurité nocturne et atteint un pic
matinal précoce (qui témoignerait d'une avance de phase)
plasmatique vers 2 h du matin avant de retourner à des valeurs très
répondraient préférentiellement à une photothérapie nocturne
basses, voire indétectables, dans la journée. La plupart des études
(retardant la phase).
n'ont pas trouvé d'association entre les stades du sommeil et lasécrétion de mélatonine. Outre un rythme circadien, il a été décrit
Autres affections psychiatriques
un rythme saisonnier, avec un maximum sécrétoire en hiver et en
Dans la manie, les résultats sont contradictoires : quelques études
été, et une chute au printemps et en automne [13].
ont trouvé, sur de petits échantillons, des valeurs de mélatonine
Les mécanismes de régulation de la sécrétion de mélatonine sont
nocturne inchangées [13] ou diminuées [62].
complexes et non encore complètement élucidés. La mélatonine estrégulée par le cycle lumière-obscurité – la lumière, transmise par
Dans la schizophrénie, certaines études trouvent une avance de phase,
voie rétinohypothalamique, a une action inhibitrice à partir de 500
d'autres trouvent un aplatissement de la sécrétion nycthémérale qui
lux ; à 2 500 lux, le pic nocturne est aboli –, ainsi que par divers
serait corrélé avec la chronicité de la symptomatologie [120].
neuromédiateurs (la noradrénaline, via les récepteurs b des
Dans les attaques de panique, il a été observé un accroissement de la
pinéalocytes, serait responsable de l'accroissement nocturne) et
sécrétion de mélatonine nocturne chez des patients non
hormones (le cortisol est inhibiteur). En retour, la mélatonine stimule
les neurones sérotoninergiques (centraux et périphériques) et
Dans l'anorexie mentale, les résultats des rares études publiées ne
diminue la libération de dopamine, notamment au niveau
sont pas concluants : les taux de mélatonine ont été trouvés
augmentés, diminués ou inchangés [13].
Le cycle sécrétoire de la mélatonine est généralement considéré
Dans la maladie d'Alzheimer, il a été suggéré que la diminution de
comme stable, puisqu'il n'est pas influencé par des manipulations
mélatonine pourrait être en cause de par la baisse de son rôle
rapides du cycle veille-sommeil : lors de privations de sommeil ou
de vols transméridiens, quelques jours sont nécessaires pourresynchroniser le pic nocturne [46]. Il est donc admis, d'autant que la
¶ Mélatonine et traitements psychiatriques
glande pinéale n'est pas un « pacemaker » autonome chez l'homme,que la périodicité de la sécrétion de la mélatonine dépend d'un
oscillateur interne principal qui serait situé dans le noyausuprachiasmatique de l'hypothalamus.
Les antidépresseurs tricycliques, qui inhibent préférentiellement larecapture de la NA comme la désipramine, pourraient augmenter
Avec l'âge, la sécrétion de mélatonine diminue et la phase a
de façon inconstante la production de mélatonine chez les déprimés
tendance à être retardée. De plus, l'amplitude du pic de mélatonine
– à l'opposé, les b-bloquants (propranolol) diminuent les taux
est influencée par le poids. Certains autres facteurs peuvent
sanguins de mélatonine. En revanche, l'imipramine ne modifierait
influencer la sécrétion de mélatonine comme le cycle menstruel, le
pas la sécrétion de mélatonine [49]. Cependant, les taux urinaires dans
climat, la température ou le régime alimentaire. Ainsi, lors de l'étude
les 24 heures de 6-sulfatoxymélatonine (le métabolite principal de la
du rythme de la mélatonine dans les pathologies psychiatriques, il
mélatonine) augmentaient en cas de bonne réponse à l'imipramine
est préconisé de contrôler ces possibles sources de biais
et à la fluvoxamine [84].
méthodologiques (certains auteurs recommandant un éclairementfaible dans la journée, voire un contrôle de la posture.) ; la non-
Concernant les ISRS, il semble que seule la fluvoxamine [121] puisse
prise en compte de certains de ces facteurs pourrait expliquer
stimuler la sécrétion nocturne de mélatonine ; le citalopram [121], la
certaines des divergences rencontrées dans la littérature.
fluoxétine et la paroxétine [49] sont sans effets. Ce phénomène semblemettre en jeu une inhibition par la fluvoxamine des enzymes
¶ Mélatonine et pathologies psychiatriques
hépatiques (CYP1A2 et CYP2C19) de dégradation de la mélatonine ;
cette propriété pourrait être utile pour stimuler la sécrétion demélatonine chez certains déprimés [121].
Les premiers travaux réalisés dans les années 1980 chez des patients
En ce qui concerne les IMAO, les IMAO-A, comme la clorgyline,
uni- ou bipolaires en phase dépressive ont mis en évidence une
augmentent les taux de mélatonine plasmatique, alors que cela n'est
diminution de la sécrétion nocturne de mélatonine, éventuellement
pas retrouvé avec les IMAO-B.
associée à une hypersécrétion diurne ou à une avance de phase (del'ordre de 1 heure), voire à une hypercortisolémie, bien que
Autres traitements
l'altération de la sécrétion circadienne de mélatonine n'ait pastoujours été retrouvée dans des études plus récentes. Les rapports
Les neuroleptiques ne modifient pas les paramètres du cycle de la
avec la sévérité de la symptomatologie dépressive restent discutés :
mélatonine chez les schizophrènes. Par ailleurs, il est intéressant de
certaines études trouvent une association entre hyposécrétion
noter que dans le traitement des dyskinésies chroniques tardives, la
nocturne de mélatonine et sous-type mélancolique [44]. La diminution
mélatonine (administrée à la dose de 10 mg/j pendant 6 semaines)
de l'amplitude sécrétoire de mélatonine serait un marqueur de trait
serait efficace de façon dose-dépendante (à 2 mg, elle n'a pas
dépressif ou de bipolarité [62].
d'effet) [102] ; le mécanisme invoqué serait celui de l'action
Endocrinologie et psychiatrie
antiradicaux libres, puisque la mélatonine serait six à dix fois plus
puissante comme antioxydant que la vitamine E.
Les plus caractéristiques associent une faiblesse musculaire, des
Expérimentalement, il a été montré chez l'animal que le lithium
mouvements anormaux, des fasciculations, une hyperréflexie
pouvait induire un retard de phase du rythme de mélatonine. Chez
ostéotendineuse, une anosmie et des paresthésies. Les signes osseux
l'homme, les effets du lithium sur la mélatonine sont inconstants [42].
(fractures spontanées, déformations) sont plus rares. En revanche,
Les électrochocs diminuent la production de mélatonine, comme en
les complications rénales sont fréquentes (syndrome polyuro-
témoigne la baisse de l'excrétion urinaire de 6-sulfatoxymélatonine ;
polydipsique, lithiase rénale, néphrocalcinose) pouvant aboutir à
cette baisse est associée à l'amélioration de la symptomatologie
une insuffisance rénale chronique.
dépressive [64].
¶ Mélatonine : substance chronobiotique ?
L'hyperparathyroïdie primaire associe une hyperparathormonémie,
La mélatonine a été étudiée comme substance chronobiotique (c'est-à-
une hypercalcémie, une hypophosphorémie, une hypercalciurie
dire capable de resynchroniser les rythmes circadiens), notamment
(inconstante), une hyperphosphaturie, et une hydroxyprolinurie. Les
dans les troubles liés au décalage horaire (« jet lag ») et dans les
techniques d'imagerie (échographie, scintigraphie) sont utiles pour
troubles du rythme circadien (retard de phase) liés au travail posté.
confirmer le diagnostic.
L'administration de mélatonine quelques heures avant son pic
La survenue d'une hyperparathyroïdie a été décrite chez des
nocturne avance l'horaire d'endormissement : dans le cas du jet lag,
patients traités par lithium. Le lithium modifie le métabolisme
il est préconisé de la prendre entre 22 h et minuit (heure locale de
calcique par son action directe au niveau des cellules sécrétant la
destination) et, dans le travail posté avec retard de phase, environ 5
PTH, et au niveau rénal par augmentation de l'absorption du
heures avant l'horaire habituel de coucher. L'horaire
calcium par les tubules distaux. Une hypocalciurie et des troubles
d'administration, plus que la dose ingérée (de 0,5 à 5 mg, cette
de la conduction cardiaque avec bradycardie et arythmie sont
dernière étant toutefois un peu plus active), serait la variable
déterminante.
La mélatonine a également été proposée comme traitement de
l'insomnie du sujet âgé et du schizophrène [102]. Il est cependantprématuré de préconiser ce traitement pour l'insomnie tant que son
Elle peut être :
innocuité à long terme n'aura pas été démontrée.
– primaire (précoce : agénésie de parathyroïdes souvent associée àune maladie d'Addisson d'origine auto-immune tardive sans origine
Les dysfonctionnements parathyroïdiens ont pour conséquence une
– secondaire (au décours d'une chirurgie cervicale antérieure
dysrégulation du métabolisme calcique ; ces dysfonctionnements
[thyroïdectomie totale], liée à une hypomagnésémie).
s'accompagnent de signes neuropsychiatriques polymorphes [97, 107].
¶ Rappel sur la régulation de la parathormone
Il peut s'agir d'une irritabilité, d'un état anxieux, d'un déficit cognitif
La parathormone (PTH) est un polypeptide synthétisé sous forme
pouvant aller jusqu'à un tableau démentiel ou confuso-onirique. Des
d'une préproPTH. La sécrétion de PTH dépend directement de la
états psychotiques, voire mélancoliques ont aussi été décrits, ainsi
calcémie, mais elle est sensible à d'autres stimuli comme la
que des modifications de la personnalité (du registre obsessionnel
magnésémie. De plus, elle est stimulée par le cortisol et la vitamine
ou phobique). En cas de chute progressive de la calcémie, les
A et est inhibée par la vitamine D et ses métabolites actifs.
symptômes psychiatriques ne s'accompagnent pas de la tétanie
La PTH augmente le taux de calcium circulant, en mobilisant le
caractéristique des hypocalcémies.
calcium osseux et en favorisant la réabsorption de celui-ci au niveaurénal. Conjointement, il existe une inhibition de la réabsorption
rénale de phosphore induisant une hyperphosphaturie avec
Classiquement, ils comprennent une tétanie, une hyperexcitabilité
musculaire (signes de Chvostek et de Trousseau), des crisesconvulsives, des symptômes extrapyramidaux, des paresthésies, une
hypertension intracrânienne et la formation d'une cataracte.
Elle peut être primaire (adénome, hyperplasie), secondaire (à unecarence calcique [induisant une hyperstimulation réactionnelle des
parathyroïdes], à un traitement par lithium [perte d'adaptation de
Celles-ci associent une hypocalcémie et une hyperphosphorémie ; la
la sécrétion de PTH à la calcémie]), tertiaire (autonomisation d'une
PTH est indétectable en cas d'hypoparathyroïdie (elle est augmentée
glande hyperplasique), ou paranéoplasique (sécrétion de PTH-like
en cas de pseudohypoparathyroïdie [affection autosomique
par une tumeur maligne).
dominante liée à l'X avec insensibilité des organes cibles à la PTH]).
Des symptômes neuropsychiatriques sont présents chez deux tiers
des patients. Les signes cliniques sont d'intensité variable : labilité
dans l'évaluation de la fonctionnalité
émotionnelle, apathie et fatigue (chez 50 % des patients), voiredépression caractérisée d'intensité légère à sévère (avec passage à
de systèmes de neurotransmission
l'acte suicidaire), altération des facultés cognitives (chez 25 % despatients) pouvant aller jusqu'à un état confusionnel ou au coma.
Plus rarement, il a été rapporté des états psychotiques aigus d'allure
INVESTIGATIONS DU SYSTÈME NORADRÉNERGIQUE
paranoïde ou des bouffées délirantes. Chez la personne âgée, il peut
La fonctionnalité du système noradrénergique central peut être
s'agir d'un tableau de pseudodémence.
évaluée par des études mesurant les taux de noradrénaline et de ses
La sévérité des signes psychiatriques serait corrélée à la calcémie,
métabolites (dont le 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol [MHPG]) au
bien que cela ne soit pas toujours retrouvé. Les symptômes cognitifs
niveau du LCR, du sang ou des urines. Cependant, ce type d'études
et affectifs sont en général réversibles à la normalisation de la
n'est qu'un très partiel reflet de l'activité centrale, puisqu'une grande
calcémie par le traitement.
quantité de ce qui est mesuré est produite en périphérie (il existe
Endocrinologie et psychiatrie
aussi un métabolisme spinal). Les tests neuroendocriniens
somatomédine-C et de la somatostatine, l'altération de la réponse
permettent en principe une investigation plus précise de l'activité
de GH à la CLO pourrait témoigner d'une hyposensibilité des
du système noradrénergique central, bien qu'en pratique, il s'agisse
récepteurs a -noradrénergiques, en rapport :
d'une évaluation indirecte de la fonctionnalité hypothalamo-
– soit à un hyperfonctionnement du locus cœruleus conduisant à une
hypophysaire de ce système.
libération erratique de la noradrénaline au niveau présynaptique qui
désensibiliserait les récepteurs a -noradrénergiques (pré- et
Réponse de l'hormone de croissance au test
postsynaptiques) [78, 103] ;
à la clonidine
– soit à une diminution de la libération présynaptique de noradrénaline
La réponse de l'hormone de croissance à la clonidine (CLO), un
qui pourrait entraîner une hypersensibilité des récepteurs b qui
agoniste des récepteurs a -noradrénergiques, est un test largement
secondairement désensibiliserait les récepteurs a -noradrénergiques.
utilisé en psychiatrie dans l'évaluation de la fonctionnalité des
Cependant, la sensibilité des récepteurs b est généralement trouvée
récepteurs a -noradrénergiques postsynaptiques hypothalamo-
diminuée ou inchangée plutôt qu'augmentée chez les déprimés, ce
hypophysaires. La plupart des études trouvent un émoussement des
qui invaliderait la seconde hypothèse.
réponses de GH à la CLO (administrée par voie IV [2 µg/kg] ouorale [5 µg/kg]) dans les dépressions majeures [78, 86, 103, 116].
¶ Réponse de l'hormone de croissance à la clonidine
Cet émoussement peut être interprété comme une hyposensibilité
et traitement antidépresseur
des récepteurs a -noradrénergiques [103]. Cependant, les résultats de
ce test pourraient dépendre de la qualité du sevrage des traitements
antérieurs. En effet, les antidépresseurs tricycliques, par leur
Le test à la clonidine reste perturbé chez les patients déprimés,
mécanisme d'action, induisent une hyposensibilité plus ou moins
même après la guérison clinique de l'épisode dépressif et, par
durable des récepteurs a . Il est donc nécessaire d'effectuer un
conséquent, serait un « marqueur de trait dépressif ».
sevrage d'au moins 2 à 3 semaines pour minimiser l'influence dutraitement antidépresseur sur la réponse de GH à la CLO.
Apport à la prescription d'antidépresseurs
La réponse de GH à la CLO a été corrélée à l'intensité de l'anxiété
Peu d'études ont été consacrées à ce sujet, mais il semblerait que les
chez les déprimés [116]. Une corrélation avec le comportement
patients qui ont un GH bas (< 5 ng/mL) ont une meilleure réponse
suicidaire n'est retrouvée que s'il existe conjointement une altération
clinique avec l'amitriptyline (11 répondeurs sur 21) qu'avec la
sérotoninergique. En tout état de cause, cette corrélation n'est pas
fluoxétine (1 répondeur sur 14) [18], or l'amitriptyline est cent fois
retrouvée en cas d'anomalie isolée du test à la clonidine [29].
plus puissante que la fluoxétine sur l'inhibition de la recapture de lanoradrénaline. S'ils sont répliqués, ces résultats sont en faveur de la
Facteurs susceptibles d'influencer la réponse au test à la clonidine
prescription d'un antidépresseur à action noradrénergique
Une revue de la littérature réalisée par Matussek [78] montre que l'âge
dominante, en cas d'émoussement de la réponse de GH à la CLO.
a un effet important, puisqu'il existe une corrélation négative avec
Le monitorage du traitement antidépresseur par le test à la CLO
la réponse de GH à la CLO. Le sexe intervient aussi puisque les
montre, chez les déprimés [87], qu'un test à la clonidine émoussé
réponses des hommes déprimés sont différentes des témoins sains
avant traitement par clomipramine reste émoussé après traitement,
hommes (ce qui n'est pas systématiquement retrouvé chez les
ce qui est cohérent avec le fait que les tricycliques, en administration
femmes). De plus, les femmes ménopausées, qu'elles soient
chronique, induisent une baisse du nombre et de la sensibilité des
déprimées ou non, ont plus fréquemment des réponses basses de
récepteurs a -noradrénergiques.
GH à la CLO que les femmes non ménopausées. Les lignes de basede GH et la réponse de GH à la CLO sont plus hautes en phaselutéale du cycle menstruel. D'autres facteurs interviennent aussi
INVESTIGATIONS DU SYSTÈME DOPAMINERGIQUE
comme l'obésité, l'activité physique ou le jeûne. Enfin, et ceci est
La fonctionnalité du système dopaminergique central peut être
rarement fait, il faut éliminer de l'analyse les tests de sujets dont la
évaluée par des études mesurant les taux de dopamine (DA) et de
ligne de base de GH est supérieure à 2 ng/mL (ce qui témoigne
son principal métabolite, l'acide homovanilique (HVA), dans le LCR,
d'une libération excessive de GH préformée [favorisée par le stress]),
le sang ou les urines. Certaines études ont trouvé, dans la
pouvant être à l'origine de réponses émoussées (faux positifs).
dépression, une corrélation entre les taux d'HVA du LCR et l'activité
Quand ces biais sont contrôlés, le taux de faux positifs (chez les
motrice. Dans la schizophrénie, la diminution d'HVA est corrélée à
sujets sains) tombe à 5 %, et la sensibilité vis-à-vis de la dépression
l'élargissement des ventricules cérébraux, alors qu'un accroissement
majeure avoisine 65 % [116].
des niveaux d'HVA serait retrouvé chez les patients paranoïdes [124].
Cependant, de telles anomalies refléteraient plus l'activité du
Spécificité du test à la clonidine
système nigrostrié, associée à l'activité locomotrice, que celle du
L'anomalie de la réponse de GH à la CLO n'est pas spécifique de la
dépression, puisqu'elle a été trouvée chez les patients présentant un
L'activité du système DA central peut être investiguée par des
trouble anxieux avec ou sans attaques de panique, et chez des
techniques neuroendocriniennes : le système tubéro-infundibulaire
patients présentant un trouble obsessionnel compulsif. De plus, les
dopaminergique est directement impliqué dans la régulation de
patients schizoaffectifs ont des réponses comparables à celles des
nombreuses fonctions hormonales. En effet, au niveau hypophysaire,
déprimés. Les schizophrènes en phase aiguë auraient des réponses
la DA inhibe – via les récepteurs D – la sécrétion de prolactine, et
plus élevées de GH à la CLO, mais cela n'a pas été confirmé dans
stimule la sécrétion de GH (via la GHRH), d'ACTH (via la CRH) et
une étude récente [86]. Par ailleurs, les traitements neuroleptiques au
par voie de conséquence le cortisol.
long cours pourraient diminuer la réponse GH à la CLO. Les
Ainsi, chez les déprimés, les réponses de PRL à des agonistes ou à
patients anorexiques auraient, quant à eux, des réponses de GH
des antagonistes dopaminergiques sont généralement normales [124].
normales [78].
En revanche, il a été trouvé des réponses anormalement basses dePRL à l'halopéridol chez les schizophrènes, ce qui pourrait refléter
Hypothèses physiopathologiques d'une réponse d'hormone
une baisse de la sensibilité des récepteurs DA des cellules
de croissance émoussée au test à la clonidine
lactotropes [61].
Il existe une corrélation entre les réponses de GH à la CLO et à la
¶ Réponses hormonales au test à l'apomorphine
GHRH aussi bien chez les témoins sains que chez les déprimés. Celaconfirme le rôle fonctionnel des neurones à GHRH dans la
L'agoniste dopaminergique le plus étudié en psychiatrie est
stimulation de GH par la CLO. Compte tenu de l'influence de la
l'apomorphine (APO). En général, 0,5 mg ou 0,75 mg sont
Endocrinologie et psychiatrie
administrés par voie sous-cutanée. L'APO stimule de façon non
antagoniste D de ces molécules. La clozapine a en revanche des
spécifique les familles de récepteurs D et D .
effets inconstants : certaines études trouvent une baisse de la réponse
de GH, d'autres pas [32].
Freination de prolactine
Stimulation de l'hormone corticotrope et du cortisol
L'intensité de la freination de PRL par l'APO renseigne sur lasensibilité des récepteurs D postsynaptiques hypophysaires.
Très peu d'études se sont intéressées à l'effet de l'apomorphine sur
Quelques études ont trouvé une baisse de la freination de PRL chez
l'axe HHS. Il a été postulé que cet effet pourrait être plus en rapport
les schizophrènes, mais la plupart ne trouvent pas de différence avec
avec le stress induit par l'APO qu'à une réelle action directe de
les témoins [68]. Une des difficultés majeures dans l'interprétation du
l'APO sur cet axe, bien que des récepteurs D (et D ) soient présents
test est l'existence d'une corrélation entre la ligne de base de PRL et
sur les neurones à CRH. L'effet de l'APO sur l'axe HHS est dose-
la freination de PRL par l'APO : plus la ligne de base est haute, plus
dépendant et est significatif à une dose de 0,75 mg sous-cutanés (SC)
grande est la freination. De plus, le test est généralement pratiqué
d'APO. Les réponses d'ACTH et cortisol sont corrélées entre elles,
en début de matinée, période du nycthémère où la sécrétion de PRL
ce qui confirme que la stimulation de cortisol est secondaire à celle
décroît spontanément, ce qui est une source de biais supplémentaire.
Si les applications cliniques et physiopathologiques de l'étude de la
L'intérêt majeur de l'étude de la réponse d'ACTH/cortisol à l'APO,
réponse de PRL à l'APO sont sujettes à caution, les applications
par rapport à celle de GH ou de PRL, réside dans l'absence
psychopharmacologiques sont en revanche très utiles dans l'étude
d'influence significative de l'âge et du sexe, ce qui améliore
de l'effet des psychotropes sur les récepteurs D :
sensiblement la qualité des résultats.
– les neuroleptiques, du fait du blocage de récepteurs D , induisent
Les résultats de l'étude princeps de Mokrani et al [85] qui trouvait
une hyperprolactinémie basale et un émoussement de la freination
des réponses émoussées d'ACTH/cortisol chez les schizophrènes
de PRL par l'APO [40, 68] ;
non traités, ont été récemment répliqués par Meltzer et Lee [82]. D'unpoint de vue physiologique, l'émoussement de la réponse
– les agonistes partiels D (comme le SDZ HDC-912 et l'OPC-4392)
d'ACTH/cortisol est compatible avec une hyposensibilité des
induisent une diminution de la PRL basale (contrairement aux
récepteurs D /D (et/ou D ) hypothalamiques (primitive ou
neuroleptiques), mais inhibent la freination de PRL par l'APO
adaptative à une hyperlibération chronique de dopamine). De plus,
(comme les neuroleptiques) [40] ;
l'altération de la réponse d'ACTH/cortisol est corrélée à l'intensité
– enfin la clozapine (qui ne se lie que faiblement aux récepteurs D )
des signes productifs chez les schizophrènes [41].
n'affecte pas la freination de PRL par l'APO, bien qu'elle induise
Chez les déprimés, la réponse d'ACTH/cortisol est normale [85], y
une très légère augmentation de la sécrétion basale de PRL [32].
compris chez les patients avec caractéristiques psychotiques [35], quiprésentent pourtant une hyperactivité de l'axe HHS. Ces résultats,
Stimulation de l'hormone de croissance
qui infirment l'hypothèse selon laquelle l'hypercortisolémie serait à
La réponse de GH à l'APO a été très largement étudiée en
l'origine d'une hyperactivité dopaminergique dans la dépression
psychiatrie. L'APO stimule la GH, via une stimulation des
psychotique, suggèrent que les mécanismes biologiques impliqués
récepteurs D au niveau des neurones à GHRH hypothalamiques.
dans la symptomatologie psychotique diffèrent entre les
Dans la schizophrénie, plusieurs études, mais pas toutes, trouvent
schizophrènes et les déprimés, ce qui pourrait justifier des stratégies
une baisse de la réponse de GH à l'APO [68]. Ces résultats seraient en
faveur d'une baisse de la sensibilité des récepteurs D primitive, ou
Comme pour la PRL et la GH, les neuroleptiques bloquent la
adaptative à une hyperlibération présynatique de DA. Cependant,
réponse d'ACTH et de cortisol à l'APO, de même que les agonistes
certains auteurs considèrent que ces réponses basses sont à mettre
partiels D , alors que la clozapine n'a aucun effet [32].
sur le compte de la chronicité des troubles [81], ce qui pose la questionde l'éventuelle influence (ou rémanence) des thérapeutiques
INVESTIGATIONS DU SYSTÈME SÉROTONINERGIQUE
La fonctionnalité du système sérotoninergique central peut être
Des corrélations, tant négatives que positives, ont été trouvées entre
évaluée par des études mesurant les taux de 5-HT et de son
les réponses de GH à l'APO et les symptômes négatifs de la
principal métabolite (l'acide 5-hydroxyindol acétique [5-HIAA]) au
schizophrénie. Il semblerait cependant que les réponses émoussées
niveau du LCR, du sang ou des urines. De nombreux travaux ont
de GH (DGH < 4 ng/mL) soient plus fréquemment retrouvées chez
essayé de corréler les valeurs de 5-HIAA dans le LCR – soit en
les schizophrènes paranoïdes (44 %) que chez les schizophrènes
situation basale, soit après blocage de sa réabsorption par le
désorganisés (22 %), les schizoaffectifs (26 %) ou les déprimés
probénécide – avec la dépression : la majorité des études, mais pas
majeurs (17 %) [33].
toutes, trouvent une baisse du 5-HIAA dans le LCR des déprimés,
D'un point de vue physiologique, l'effet de l'APO sur la GH
mais il semblerait que cette baisse soit plus en rapport avec
requiert, outre la participation des neurones à GHRH, celle de
l'impulsivité et les comportements suicidaires violents qu'avec la
l'acétylcholine, et, vraisemblablement, d'autres neurotransmetteurs
dépression en tant que telle. Dans la schizophrénie, les résultats sont
comme le GABA, la NA, et la cholecystokinine sont impliqués. Ces
facteurs « non spécifiques » limitent la valeur de l'étude de laréponse de GH comme outil d'investigation de la fonction
¶ Tests neuroendocriniens
dopaminergique en psychiatrie.
L'exploration de la fonction sérotoninergique par des tests
Quelques études ont essayé de déterminer l'intérêt de la réponse de
neuroendocriniens est rendue délicate par le fait que la plupart des
GH à l'APO comme index prédictif de la réponse thérapeutique [68] :
agonistes utilisés ne sont pas spécifiques ; ceci limite par conséquent
certaines trouvent qu'une réponse haute de GH est prédictive d'une
la portée de leurs résultats.
mauvaise réponse aux neuroleptiques, mais la plupart n'accordent àla réponse de GH qu'une faible prédictivité dans la réponse clinique
– Par exemple le m-chlorophénylpipérazine (m-CPP) stimule les
à un traitement neuroleptique. Une étude, non répliquée,
récepteurs 5-HT /2C, antagonise les récepteurs 5-HT , se lie aux
d'Hirschowitz et al [52] trouve que les schizophrènes répondeurs au
récepteurs a , a , et b-NA, DA et muscariniques, et stimule la
lithium ont des réponses de GH élevées (pic de GH > 20 ng/mL)
libération des catécholamines.
comparés aux non-répondeurs (75 % ont un pic de GH < 20 ng/mL).
– Les précurseurs de la 5-HT comme le L-tryptophane ou le
Cependant, la faiblesse de l'échantillon (six répondeurs contre 25
5-hydroxytryptophane interfèrent aussi avec le métabolisme des
non-répondeurs) ne permet pas de généraliser ces conclusions.
catécholamines, et le passage de la barrière hématoencéphalique est
La plupart des études trouvent que les neuroleptiques ont tendance
aléatoire du fait d'une dégradation périphérique par
à bloquer la réponse de GH à l'APO, ce qui confirme l'action
Endocrinologie et psychiatrie
– Les agonistes 5-HT
comme la buspirone, la gépirone ou
les tricycliques comme l'amitriptyline ou la désipramine induisent
l'ipsaspirone mettent aussi en jeu des mécanismes DA ; il semblerait
une « up-regulation » fonctionnelle des récepteurs 5-HT .
cependant que le flesinoxan soit un agoniste assez spécifique des
Une augmentation de la sécrétion de PRL au test au tryptophane a
récepteurs 5-HT .
été trouvée après différents traitements antidépresseurs comme
– La clomipramine à faible dose (de 12,5 à 25 mg IV) serait
l'amitriptyline, la désipramine, la fluvoxamine, la clomipramine, et
relativement spécifique de la 5-HT, ce qui ne serait plus le cas à plus
le lithium associé à des tricycliques [15]. La réponse de PRL à la
forte dose où la production de son métabolite déméthylé accroît
fenfluramine est, elle aussi, augmentée après imipramine,
l'activité NA.
clomipramine, amitriptyline, fluoxétine et sismothérapie [93]. Cesobservations, bien que non confirmées par tous les auteurs, certains
– Depuis l'arrêt de la commercialisation de la fenfluramine,
même trouvant des réponses de PRL à la D-FEN diminuées par la
quelques études utilisent le citalopram, qui a l'avantage d'être
fluvoxamine [60], sont compatibles avec l'hypothèse que la majorité
administré par voie IV, mais qui a le désavantage de ne stimuler la
des traitements antidépresseurs stimulent l'activité sérotoninergique
sécrétion de la sérotonine qu'indirectement (par inhibition de la
au niveau présynaptique et postsynaptique. Cette hypothèse est
étayée par les résultats d'études électrophysiologiques réalisées chezl'animal, qui montrent que la plupart des traitements
¶ Test à la fenfluramine
antidépresseurs augmentent la transmission sérotoninergique dans
Les réponses hormonales à deux formes de fenfluramine (FEN) – la
l'hippocampe, bien que cet effet soit sous-tendu par différents
forme D-L (racémique) et la forme D (dextrogyre) – ont été étudiées
en psychiatrie. Il est important de préciser que l'isomère D de laFEN stimule la sécrétion de 5-HT et inhibe la recapture de la 5-HT,
INTÉRÊTS DE L'UTILISATION D'UNE BATTERIE
tandis que l'isomère L de la FEN accroît le turn-over de la dopamine.
DE TESTS NEUROENDOCRINIENS EN PSYCHIATRIE
Par conséquent, l'effet de la D-L FEN sur la sécrétion de PRL est la
En fonction des objectifs de la recherche, il est nécessaire de
résultante de l'agonisation par la 5-HT et de l'antagonisation par la
déterminer quels sont les tests qui sont a priori les plus pertinents :
DA. C'est pour cette raison que de nombreuses études utilisent
la position du problème n'est pas la même si on cherche à valider
préférentiellement la D-FEN qui est spécifique de la 5-HT.
une classification clinique des états dépressifs, ou si l'on cherche des
Les réponses au test à la fenfluramine peuvent être influencées par
critères biologiques de prédictivité de la réponse aux
de nombreux facteurs comme l'âge, le sexe, le cycle menstruel, la
antidépresseurs. Une batterie de tests permet d'envisager plusieurs
perte de poids, le statut d'hospitalisation, les traitements antérieurs
registres : diagnostiques, thérapeutiques, voire physiopathologiques.
et la dose de FEN ingérée (puisque la réponse est dose-dépendante).
L'ordre des tests et l'intervalle entre chaque test doivent être choisis
La libération de 5-HT induite par la D-FEN (en général de 30 à
pour minimiser les biais dus à l'interférence des tests entre eux. Par
45 mg per os) stimule la PRL, l'ACTH, et le cortisol. Cette
exemple, le test à la dexaméthasone doit être pratiqué après le test à
stimulation met en jeu les récepteurs post-synaptiques 5-HT
la TRH puisque le cortisol inhibe la sécrétion de TSH. Un « test
ou les deux ; le rôle exact des sous-types de récepteurs
placebo » peut être utile pour permettre au sujet d'être « son propre
5-HT dans la médiation des réponses hormonales de la D-FEN
restant à clarifier.
¶ Exemple d'une approche multivariée
De nombreuses études trouvent un émoussement des réponses
dans un but diagnostique
hormonales à la D-FEN chez les déprimés, plus particulièrementchez ceux présentant des caractéristiques anxieuses [92] et chez ceux
Ce type d'approche nécessite des outils statistiques adaptés : les
aux antécédents de passage à l'acte suicidaire [31]. Ces résultats
analyses multivariées. L'analyse factorielle des correspondances
suggèrent qu'il existe, chez certains déprimés, un déficit de l'activité
(AFC) qui est une forme d'analyse en composantes principales est
sérotoninergique, sans que l'on puisse préciser s'il s'agit d'un déficit
une approche possible, au même titre que l'analyse factorielle
en tryptophane (précurseur de la synthèse de 5-HT), de la libération
classique, l'analyse canonique, la régression multiple ou l'analyse
de 5-HT présynaptique ou d'une hyposensibilité des récepteurs
discriminante. L'AFC est une analyse descriptive qui permet, par
5-HT, voire d'une association de ces anomalies. De plus,
exemple, de mettre en évidence des profils neurobiologiques
contrairement à ce qu'avait proposé Dinan (1994), l'émoussement
spécifiques d'entités cliniques, en traitant simultanément les
des réponses hormonales à la D-FEN chez les déprimés n'est pas
différentes données neuroendocriniennes (selon des modalités
secondaire à l'hypercortisolémie [31].
qualitatives) par rapport aux groupes cliniques.
Chez les schizophrènes, il a été trouvé de façon inconstante une
Dans une de nos études [33], une AFC des tests TRH de 8 h et 23 h,
exacerbation des réponses de PRL, et à un moindre degré de cortisol,
dexaméthasone et apomorphine administrées à 93 déprimés
à la D-FEN comparé aux témoins. Cette anomalie se retrouverait
majeurs, 36 schizophrènes, 23 schizoaffectifs et 27 témoins, a donné
plutôt dans les formes désorganisées (selon les critères du DSM-IV)
les résultats suivants :
plutôt que paranoïdes de la schizophrénie [65]. À l'inverse, des
– les patients déprimés étaient caractérisés par un émoussement de
réponses de PRL émoussées ont été mises en évidence chez les
la réponse de TSH au test à la TRH de 23 h (DTSH < 6 µU/mL) et
schizophrènes aux antécédents de suicide [19]. Ce dernier résultat
par une diminution du DDTSH (différence entre les DTSH de 23 h et
confirme que le dysfonctionnement sérotoninergique, tel qu'il est
de 8 h ; DDTSH < 2,5 µU/mL), et du DDprolactine (DDPRL :
mis en évidence par le test à D-FEN, est, dans une perspective
différence entre les DPRL de 23 h et de 8 h ; DDPRL < 0 ng/mL). Ce
transnosographique, impliqué dans le comportement suicidaire.
résultat confirme que la dysrégulation chronobiologique de l'axethyréotrope, mettant en jeu une baisse de la fonctionnalité des
¶ Fonction sérotoninergique
récepteurs hypophysaires à la TRH, est une caractéristique
et traitement antidépresseur
biologique des états dépressifs majeurs ;
Des études sur le mécanisme d'action des antidépresseurs ont
– les patients schizophrènes étaient caractérisés par un émoussement
montré qu'en administration aiguë, et quels que soient les effets
des réponses à l'APO : émoussement de la stimulation de l'hormone
biochimiques qui les caractérisent, la majorité des antidépresseurs
de croissance (DGH < 4 ng/mL) et du cortisol (Dcortisol <
induisent, chez l'animal, une « down-regulation » des récepteurs
20 nmol/L) et moindre freination de prolactine (< 25 % par rapport
b -NA et 5-HT . Concernant les récepteurs 5-HT , les résultats
à la prolactinémie basale). Une AFC ultérieure a permis de préciser
semblent parfois contradictoires : certaines études [76] trouvent que
que ces anomalies se rencontraient plutôt chez les schizophrènes
les ISRS, les tricycliques, les IMAO, la sismothérapie diminuent la
paranoïdes et rarement chez les schizophrènes désorganisés. De tels
sensibilité de ces récepteurs, mais d'autres trouvent qu'en chronique,
résultats suggèrent que les schizophrènes paranoïdes ont une
Endocrinologie et psychiatrie
dysrégulation de la transmission dopaminergique associant une
Par exemple, la situation de normalité aux tests à la dexaméthasone et à
altération de la fonctionnalité des récepteurs D
augure d'une réponse favorable aux traitements dits
« sérotoninergiques », comme les ISRS, et cela semble d'autant plus
– les patients schizoaffectifs étaient plus difficiles à caractériser, car ils
logique que dans la moitié des cas, ces patients ont une anomalie au
associaient des anomalies trouvées chez les schizophrènes et chez
test à la d-fenfluramine (confirmant par là même que la
les déprimés majeurs. C'est ce qui explique pourquoi l'AFC n'a pas
dysrégulation du système 5-HT n'est pas suffisante pour entraîner à
mis en évidence de profil biologique spécifique chez ces patients.
elle seule des perturbations aux tests à la TRH et à ladexaméthasone).
¶ Exemple d'une approche multivariée dans un but
La situation d'une anomalie isolée du DDTSH met notamment en jeu
une dysrégulation du système noradrénergique. Les antidépresseursqui ont principalement pour cible la noradrénaline semblent être les
Dans une autre étude [36] nous avons pu définir quatre groupes
plus indiqués dans cette situation.
biologiques chez les déprimés majeurs en fonction de leurs statuts
La situation caractérisée par l'émoussement de la réponse nocturne de
aux tests à la TRH de 8 h et de 23 h et à la dexaméthasone – en
TSH à la TRH est compatible avec une hyperproduction de TRH
termes de présence ou d'absence d'anomalies à ces tests. Cette étude,
endogène ; ces patients répondent de façon partielle ou médiocre à
qui portait sur 52 déprimés majeurs, hospitalisés et sevrés de tout
une monothérapie antidépressive [36]. C'est dans cette situation que
traitement psychotrope, a permis de caractériser, à l'aide d'une AFC,
nous proposons d'adjoindre des hormones thyroïdiennes qui
les groupes biologiques ainsi définis avec la fonctionnalité de leurs
peuvent freiner l'hyperproduction de TRH. Une alternative pourrait
systèmes monoaminergiques :
être l'adjonction de bromocriptine puisque cette situation coexiste
– le groupe 1 (33 %), défini par l'altération isolée du DDTSH, était
habituellement avec une dysrégulation dopaminergique.
caractérisé par un émoussement de la réponse de GH à la clonidine,
Enfin, la situation caractérisée par un test à la dexaméthasone anormal
et une réponse normale du cortisol à l'apomorphine. Ce résultat
associé à des anomalies au test à la TRH est celle que l'on rencontre
suggère que l'anomalie chronobiologique de l'axe thyréotrope est
fréquemment dans les états dépressifs sévères avec des
associée à un dysfonctionnement noradrénergique ;
caractéristiques psychotiques. Dans ce cas, il est classique
– le groupe 2 (22 %), défini par un émoussement de la réponse de TSH
d'adjoindre aux tricycliques, dont l'efficacité est souvent insuffisante,
au test à la TRH de 23 h associé à une baisse du DDTSH (dans cette
des neuroleptiques ou des antipsychotiques atypiques. Mais d'autres
situation, c'est l'altération du DTSH de 23 h qui est responsable de
alternatives ciblant plus spécifiquement l'hyperactivité de l'axe
la diminution du DDTSH), était caractérisé par une réponse
corticotrope peuvent être proposées.
émoussée du cortisol à l'apomorphine. Ce résultat suggère quel'émoussement de la réponse nocturne de TSH à la TRH est associé
à un dysfonctionnement dopaminergique ;
– le groupe 3 (25 %), défini avant tout par un test à la dexaméthasone
Nous avons discuté dans cet article le fait que l'exploration
anormal, associé à des anomalies au test à la TRH, était caractérisé par
neuroendocrinienne de patients psychiatriques ne peut pas faire
un émoussement de la réponse de GH à la clonidine et une réponse
l'économie d'un certain nombre de contraintes. En effet, si ces
normale du cortisol à la d-fenfluramine. En d'autres termes,
techniques peuvent indéniablement apporter une meilleure
l'hyperactivité de l'axe corticotrope est associée à un
connaissance des processus physiopathologiques impliqués dans les
dysfonctionnement noradrénergique (hyposensibilité des récepteurs
affections psychiatriques, et si des perspectives encourageantes existent
a ) sans que l'on puisse préciser quel système (noradrénergique ou
dans le champ des troubles thymiques, la validité de leurs résultats
corticotrope ?) est à l'origine de la perturbation de l'autre ;
dépend des conditions dans lesquelles elles ont été appliquées. Tropsouvent encore, le manque de standardisation de ces explorations ne
– le groupe 4 (20 %), défini par des tests à la TRH et à la
permet pas de comparer les résultats des différentes études, qui peuvent
dexaméthasone normaux, était caractérisé par une réponse normale
parfois paraître contradictoires.
de GH à la clonidine, et donc par une absence d'altération de la
Il semble difficilement possible en psychiatrie de créer des banques de
fonctionnalité des récepteurs a -noradrénergiques.
données internationales, à l'instar de ce qui se fait dans d'autres
Ces résultats soulignent, si besoin en était, à quel point il est difficile,
branches de la médecine, à partir des tests neuroendocriniens. Cela
dans l'état actuel de nos connaissances, d'appréhender
laisse penser que l'introduction de paramètres biologiques dans les
l'étiopathogénie de la dépression. Difficulté d'autant plus grande
algorithmes diagnostiques, bien que souhaitable en théorie, n'est pas
que nos mesures concernent « des situations biologiques » résultant
réalisable dans un avenir proche en raison des obstacles
à la fois de processus physiopathologiques impliqués dans la genèse
méthodologiques inhérents à ces approches.
de la dépression, et de processus d'adaptation à visée compensatoire
En dépit de ces limitations, la stratégie neuroendocrinienne offre
maintenant une certaine homéostasie des systèmes. Cela explique,
indéniablement de nouvelles possibilités de modélisation biologique.
d'ailleurs, qu'en situation basale, il est rare de mettre en évidence
Son essor futur dépend pour une grande part du développement
des perturbations biologiques significatives dans les états dépressifs.
d'agonistes ou d'antagonistes plus spécifiques, afin d'explorer de
C'est là tout l'intérêt des tests dynamiques qui déstabilisent cet
manière plus précise la fonctionnalité des différents récepteurs supposés
équilibre précaire, et peuvent ainsi caractériser des situations
impliqués dans la physiopathologie des troubles psychiatriques majeurs.
biologiques hétérogènes. Or, c'est justement l'hétérogénéité de ces
Il est raisonnable de penser, qu'à terme, ce type d'investigations
situations biologiques qui peut contribuer à envisager différentes
permettra la délimitation de sous-groupes plus homogènes, tant sur le
plan biologico-clinique que thérapeutique.
Endocrinologie et psychiatrie
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Environ. Sci. Technol. 2003, 37, 3601-3608 Modeling of Lithium Interference in describe the isotherm data. However, these models arecompletely insensitive to the environment in which bio- sorption takes place. Furthermore, the biosorption perfor-mance, depending on the pH, ionic impurities, competingions, and other environmental variables, cannot be reliably
Drug errors and awake paralysis Jonathan H Mackay headline13.1. This chapter describes cases of brief awake paralysis reported to NAP5, as a result of drug errors that led to a neuromuscular drug being administered without prior anaesthesia. Although it can be argued that these cases are not technically ‘accidental awareness during general anaesthesia' the experiences and consequences for the patient